Veritaudit

Veritaudit

Näillä sivuilla esitetään kansalliset veritautien diagnoosi-, seuranta- ja hoito-ohjeet, joita on tuotettu Suomen Leukemiaryhmän tautikohtaisten työryhmien toimesta. Ohjeiston sisällön omistaja on Suomen Hematologiyhdistys.

Akuutit leukemiat

ALL

(yhteenveto)

 

Kirjoittajat:  Erkki Elonen, Kimmo Porkka
Viimeisin päivitys: 25.05.2010
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

ALL-taudin diagnoosi perustuu luuytimen (tai veren) morfologiseen tutkimukseen, sekä blastien virtaussytometriseen pintaproteiinitutkimukseen, joita täydennetään myöhemmin valmistuvilla sytomolekyyligeneettisillä tutkimuksilla.
Diagnostiset kriteerit (WHO2008): blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä ≥25% (poikkeus: tyyppitranslokaatiot).
Diagnoosivaiheen tutkimusten tulosten perusteella arvioidaan potilaan hoitokelpoisuutta, allogeenisen kantasolujensiirron mahdollisuutta, ennustetta ja selvitetään minimitaudin (MRD) seurantaan sopivat merkkiaineet (markkerit).

Anamneesi


  • Infektio, vuoto-oireet, tukosoireet, CNS-tautiin viittaavat oireet
  • Luustokivut
  • Verenvuototaipumus, verisuonitukostaipumus (sic! riskitekijät)
  • Tuumoreihin viittaavat oireet
  • Säteilyaltistus, aiemmat solunsalpaajahoidot, liuotinaine- ja torjunta ainealtistus
  • Sairaudet, jotka voivat vaikuttaa intensiivisen induktiohoidon sietoon (sydän, maksa, munuaiset, diabetes, neurologia, psyyke)
  • Lääkitys ja allergiat
  • < 66 vuotiaiden potilaiden sisarusten olemassaolo, terveydentila ja kotipaikka selvitetään mah-dollista allogeenista kantasolujensiirtoa ajatellen.

Kiininen tutkimus


  • Infektiofokukset (suu, ruoansulatuskanava, perianaaliseutu, hengitystiet, virtsatiet, iho)
  • Imusolmukestatus, maksan ja pernan status, iho, neurologinen status
  • Verenvuodot, viitteet trombooseista

Veri- ja virtsanäytteet


  • B-PVK+TKD, E-Retik, veriryhmä (E-ABORh), ristikoe (B-Xkoe), P-CRP, P-TT, P-APTT, P-D-dimeer, P-fibrinogeeni, P-AT3, P-FVIII, P-Alb, S-Prot, S-IgA, S-IgG, S-IgM, P-Krea, P-K, P-Na, P-Ca-ion, P-Pi, P-Mg, P‑Gluc, P-Bilir, P-Bilir‑kj, P-ASAT, P-ALAT, P-LD, P-AFOS, P-Uraat, S-CMVAb, S-EBVAb, S-ToxoAb, S-HIVAgAb, S-HAVAb, S-HBsAg, S-HCVAb, B-HbA1c, (f)P-kol ja (f)P-trigly, U-seula ja U –BaktV, raskaustesti (tarvittaessa)
  • HLA‑kudostyypitysnäyte I (SPR: tutkimusnumero 5306, B-potilaan HLA1-tutkimuspaketti (kantasolujensiirto)) ja HLA‑kudostyypitysnäyte II (SPR: tutkimusnumero 5357 "B-potilaan HLA2-näyte pakastettavaksi myöhempää tutkimustarvetta varten"). TÄRKEÄÄ: nämä näytteet otetaan kahtena eri päivänä, mielellään diagnoosipäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Lisätiedot: SPR Veripalvelu
  • Veren kromosomitutkimus otetaan varalle ja tutkitaan, jos epäillään synnynnäistä poikkeavuutta luuytimen kromosomitutkimuksen perusteella tai muusta syystä

Luuydinnäytteet


Aspiraationäyte

Potilaat, joita ei voida hoitaa remissioon tähtäävällä hoidolla

  • Luuytimen sivelyvalmiste ja immunofenotyypitys
  • Luuytimen kromosomitutkimus
  • Luuytimen hematologinen fuusiogeeniseulonta

 

Biopsianäyte

  • Jos aspiraattinäytettä ei saada, otetaan luuydinbiopsia. Palanen biopsiasta kromosomitutkimukseen.

Biopankkinäytteet (FHRB) ja rekisteröintisuostumus


  • Pt-hembio (HUS-piiri) kaikilta potilailta, sisältää sekä luuydin- että verinäytteitä. Ks. tarkemmin: hematology.fi/fhrb.
  • Kaikilta potilailta tulee pyytää lupa tietojen tallentamiseen (FHRB-tiedote ja suostumus)
  • Muistettava näytteet myös remissio- ja relapsivaiheessa

Likvori


  • Ainoastaan keskushermosto- ja aivohermo-oireisilta potilailta. (Trombosyyttien oltava >40 x 109/l lumbaalipunktiota tehtäessä. Jos potilaan veressä on blasteja, lumbaalipunktion tekemistä on harkittava likvorin kontaminaatioriskin takia, vaikka riski onkin melko pieni).

 

Kuvantamistutkimukset 


  • Keuhkokuva, vatsan UÄ, harkiten vartalon TT

Muut näytteet


  • EKG

 


Luokitus

WHO:n luokitus ja vastaava ICD-O –koodi (SHR-muuttuja: icd-o-all)

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, muuten määrittämätön

9811/3

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, johon liittyy t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

9812/3

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, johon liittyy t(v;11q23); MLL:n uudelleenjärjestymä

9813/3

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, johon liittyy t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

9814/3

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, johon liittyy hyperdiploidia

9815/3

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, johon liittyy hypodiploidia (hypodiploidi-ALL)

9816/3

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, johon liittyy t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

9817/3

B-lymfoblastinen leukemia/lymfooma, johon liittyy t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

9818/3

Burkittin soluleukemia

9826/3

T-lymfoblastileukemia/lymfooma

9837/3

 

 

 

 

ICD-O

ALL:n ICD-O-3 -luokitus

SHR-muuttuja: icd-o-all

Koodi

Virallinen nimi

Muita nimiä

9811

B lymphoblastic leukemia/lymphoma, not otherwise specified

B lymphoblastic leukemia/lymphoma, not otherwise specified
B-ALL
B-LBL

9812

B Lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1

 

9813

B Lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged

 

9814

B Lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

 

9815

B Lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy

ALL with favorable trisomies
High hyperdiploid ALL
Hyperdiploid ALL

9816

B Lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)

 

9817

B Lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

 

9818

B Lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

 

9820

Lymphoid leukemia, NOS

Aleukemic lymphatic leukemia
Aleukemic lymphoid leukemia
Lymphatic leukemia, NOS
Lymphocytic leukemia, NOS
Lymphosarcoma cell leukemia
Subacute lymphatic leukemia
Subacute lymphocytic leukemia
Subacute lymphoid leukemia;

9823

B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma

All variants of B-CLL
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
CLL/SLL
Chronic lymphatic leukemia
Chronic lymphocytic leukemia
Chronic lymphocytic leukemia, B-cell type
Chronic lymphoid leukemia
SLL/CLL;

9826

Burkitt cell leukemia

Acute leukemia, Burkitt type
Burkitt leukemia
FAB L3;

9827

Adult T-cell leukemia/lymphoma (harvinainen, ainoastaan HTLV-1-positiiviset; yleensä T-ALL koodataan alla olevan 9837-koodin mukaisesti)

ATLL
Acute adult T-cell leukemia/lymphoma
Adult T-cell leukemia
Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV-1 positive)
Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV-1)
Adult T-cell lymphoma
Lymphomatous adult T-cell leukemia/lymphoma
Smoldering adult T-cell leukemia/lymphoma
T-cell lymphoma, small cell type, pleomorphic medium and large cell type (HTLV-1+)-Kiel

9837

T lymphoblastic leukemia/lymphoma

ATLL
Chronic T-cell leukemia/lymphoma
Cortical T ALL
Lymphomatous T-cell leukemia/lymphoma
Mature T ALL
Pre-T ALL
Precursor T acute lymphoblastic leukemia
Precursor T-cell lymphoblastic leukemia
Pro-T ALLT lymphoblastic leukemia/lymphoma
T-ALLT-cell leukemia/lymphoma

Seuranta ja vastearvio

Diagnoosivaiheessa tehtyjen tutkimusten perusteella valitaan potilaskohtaiset seurantatutkimukset (sytogenetiikka, molekyyligenetiikka, immunofenotyypitys), mikäli sellaisia on olemassa. Joka vastearviokerralla tulisi määrittää vähintään oheiset avainmuuttujat.

Seurannan avainmuuttujat (SHR)


  Kuvaus Lyhenne
1 Taudin status (tilanne-/vastearvio) status-al
2 Blastien prosenttiosuus sivelyvalmisteesta bm-blast-p
3 Blastien sytogeneettinen poikkeavuus (G-raita, FISH; %), jos olemassa tutkimuskohtainen
4 Blastien spesifi immunofenotyyppi (%), jos olemassa bm-mrd-facs-p
5 Blastien spesifi genotyyppi (%), jos olemassa tutkimuskohtainen

Seuranta-ajankohdat


 
1. Hypoplasiavaiheen arviointi induktiohoidon jälkeen, päivä +14
  • Aspiraationäytteen morfologia tutkitaan hypoplasian asteen ja leukemian refraktorisuuden arvioimiseksi. Toisinaan remissio tulee kuitenkin hitaasti eikä päivän 14 näytteen perusteella voida päätellä lopullista refraktorisuutta. Jos blasteja on ylimäärä, tutkitaan luuydin myös päivinä 21 ja 28, jotta mahdollinen reinduktio ei turhaan viivästyisi. Jos ensimmäisellä induktiohoidolla ei päästä remissioon, hypoplasiavaiheen näyte tutkitaan myös toisen induktiohoidon jälkeen.

2. Vasteen arviointi induktiohoidon jälkeen, päivä +28

Luuydinnäyte tutkitaan verenkuvan korjaannuttua hoidon jälkeen (b-neut >1,0, b-trom >100) tai viimeistään päivänä 28. Tämän löydöksen sekä soluarvojen perusteella päätetään seuraavan hoidon aloittamisesta.

  • Aspiraationäytteen morfologinen tutkimus, josta lasketaan blastien prosenttiosuus
  • Diagnoosivaiheessa määritetty potilaskohtainen jäännöstaudin markkeri(t), mikäli sellainen on olemassa

Jos luuydin on päivänä 28 vielä hypoplastinen ja veressä on merkittävä sytopenia, eikä seuraavaa solunsalpaajahoitoa voida aloittaa, luuytimen toipumista ja remission saavuttamista seurataan aspiraationäytteen morfologian avulla noin viikon välein.

3. Vasteen arviointi konsolidaatiohoitojen aikana

Luuydinnäyte tutkitaan verenkuvan korjaannuttua jokaisen konsolidaatiohoidon jälkeen (b-neut >1,0, b-trom >100) tai viimeistään päivänä 28. Tämän löydöksen sekä soluarvojen perusteella päätetään seuraavan hoidon aloittamisesta.

  • Aspiraationäytteen morfologinen tutkimus, josta lasketaan blastien prosenttiosuus
  • Diagnoosivaiheessa määritetty potilaskohtainen jäännöstaudin markkeri(t), mikäli sellainen on olemassa
4. Vasteen arviointi konsolidaatiohoitojen päättymisen jälkeen

Granulosytopenian, trombosytopenian tai anemian kehittyminen tai paheneminen voivat viitata relapsiin ja ne samoin kuin blastien ilmaantuminen vereen, indisoivat luuytimen aspiraationäytteen tutkimisen. Erityisen tiiviisti on syytä seurata niitä potilaita, joiden relapsivaiheen hoidossa kantasolujensiirto voi tulla kyseeseen.

0-2 vuotta konsolidaatiohoidon päättymisestä

  • 1 kk välein B-PVK+TKD
  • 3 kk välein luuytimen aspiraationäyte (morfologia, jäännöstaudin markkeri)

3-5 vuotta konsolidaatiohoidon päättymisestä

  • 4 kk välein B-PVK+TKD
  • Luuytimen aspiraatiotutkimus tehdään, jos soluarvot tai oireet antavat siihen aihetta

6-10 vuotta konsolidaatiohoidon päättymisestä

  • 6 kk välein B-PVK+TKD 

Taudin status

Ks. AML

Hoito

Ensilinjan hoito: alle 65-vuotiaat


  • ALL2000-hoito-ohjelma
  • Jos Ph- ja tai BCR-ABL1-fuusiogeeni/-proteiinipositiivinen, hoitoon lisätään dasatinibi 100 mg x1. Vanhemmilla tai huonokuntoisilla potilailla voidaan harkita myös dasatinibi-induktiohoitoa monoterapiana (tai deksametasonipulssihoitoon yhdistettynä), jolloin annos on 140 mg x1 kahden viikon ajan, minkä jälkeen 100 mg x1. Konsolidaatiohoitoon tulisi dasatinibin oheen liittää solunsalpaajahoito.
  • Jos blastisolukko on CD20-positiivinen, hoitoon liitetään rituksimabi

Ensilinjan hoito: yli 65-vuotiaat


  • remissioon pyrkivä hoito: ALL2000-hoito-ohjelma modifioituna
  • palliatiivinen hoito: 
  • Jos Ph- ja tai BCR-ABL1-fuusiogeeni/-proteiinipositiivinen, hoitoon lisätään dasatinibi 140 mg x1; useimmin monoterapia, ks. edellä. 

Relapsivaiheen hoito


Kantasolujensiirto

Allogeenista kantasolujensiirtoa tulisi harkita suuren relapsiriskin potilailla. Toisin kuin AML-taudissa, suurin osa potilaista voidaan hoitaa kemoterapialla ilman allogeenista kantasolujensiirtoa.

Tutkimuksia

ALL2000 (ensilinja)

Potilaan suostumus


Ennen hoidon aloittamista potilaalta pyydetään kirjallinen suostumus tutkimukseen osallistumisesta (liitetiedosto tämän sivun alalaidassa).

Yleistä


Hoidot 1–6 pyritään antamaan mahdollisimman nopeasti sen jälkeen, kun solut ovat toipuneet edellisestä hoidosta (B‑neutr ³1,0 x 109/l, B-tromb ³50 x 109/l). Solunsalpaajahoitoa aloitettaessa väliajan edelliseen G-CSF-hoitoon on oltava 72 t ja HD‑metotreksaattiin 7 pv. Jos kolmella hoidolla ei saavuteta remissiota, induktiohoito katsotaan epäonnistuneeksi ja jatkohoito on hoitavan lääkärin vapaasti valittavissa. Induktio- ja konsolidaatiohoitoja seuraa ylläpitohoito, joka jatkuu 3 vuoteen saakka diagnoosista.

Hoito 1


Suomen Leukemiaryhmän Akuutti leukemia -työryhmän kokouksessa 13.02.2013 päätettiin, ettei MEA vs. CVAD -satunnaistamista enää jatketa vaan kaikki potilaat saavat CVAD-induktiohoidon.

Hoito1, CVAD

 

Syklofosfamidi

300 mg/m2 x 2 30 minuutin infuusiona päivinä 1 - 3, yhteensä 6 annosta

Vinkristiini

1,4 mg/m2 (max 2 mg) nopeana infuusiona päivinä 4 ja 11, yhteensä 2 annosta

Doksorubisiini

50 mg/m2 30 min infuusiona päivänä 4.

Deksametasoni

20 mg/m2 po. päivinä 1 ‑ 4 ja 11 ‑ 14.

It. metotreksaatti

12,5 mg päivänä 8 (± 1 päivä), (trombosyyttiensiirto tarvittaessa niin, että B-tromb on yli 40 x 109/l). Huom! Tämä it.-hoito annetaan vain, kun CVAD on ensimmäisenä induktiohoitona.

It. sytarabiini

75 mg päivänä 22 (jos B-tromb yli 40 x 109/l).

It. metotreksaatti

12,5 mg päivänä 23 (jos B-tromb yli 40 x 109/l).

Huom!

Kun CVAD-hoito annetaan toisena hoitona (ks. alla), it. metotreksaattia ei anneta päivänä 8.

Päivien 22 ja 23 it.‑hoidot voidaan antaa aikaisemmin, jos trombosyytit ovat yli 40 x 109 tai ne annetaan myöhemmin, jos vaikea trombosytopenia vielä jatkuu yllämainittuina päivinä.

Jos virtsarakon seutuun on annettu sädehoitoa tai rakon limakalvo muutoin on vaurioitunut, syklofosfamidihoidon päivinä voidaan antaa mesnaa 600 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona.

Hoito 2


CVAD-hoito yllä esitetyn mukaisesti. It. metotreksaattia ei anneta päivänä 8.

Jos edellisestä hoidosta tuli virtsarakkovaivoja, syklofosfamidihoidon päivinä annetaan mesnaa 600 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona.

Hoito 3


Daunorubisiini

16‑55‑vuotiaat potilaat: 60 mg/m2 30 min infuusiona päivinä 1, 3 ja 5.

56‑65‑vuotiaat potilaat: 45 mg/m2 päivinä 1, 3, ja 5.

Vinkristiini

1,4 mg/m2 (max 2 mg) nopeana infuusiona päivinä 1 ja 8 sekä 0,4 mg/potilas/vrk jatkuvana infuusiona päivinä 15 ‑ 18 (4 vrk ajan).

Deksametasoni

20 mg/m2 po. päivinä 1 ‑ 4 ja 11 ‑ 14.

Asparaginaasi

Alle 56‑vuotaat potilaat 6000 yks/m2 ja 56 vuotta täyttäneet potilaat 4000 yks/m2 30 minuutin inf. päivinä 8, 11, 15, 18 ja 22.

It. sytarabiini

75 mg päivänä 22 (tai heti, kun B-tromb ovat yli 40 x 109/l). 

Hoito 4


It. metotreksaatti

12,5 mg päivinä 1 ja 15.

Metotreksaatti

600 mg/m2 1 tunnin infuusiona ja 2400 mg/m2 23 tunnin infuusiona päivinä 1 ja 15 yhteensä 2 annosta.

Kalsiumfolinaatti

Kalsiumfolinaatti aloitetaan päivänä 2 ja päivänä 16, 30 tunnin kuluttua metotreksaatti‑infuusion alusta ja sitä annetaan po. tai iv. 5 annosta á 30 mg 4 tunnin välein. Sen jälkeen kalsiumfolinaattia annetaan po. 15 mg x 4 kahden vuorokauden ajan. Lisäksi kalsiumfolinaattia annetaan imeskeltäväksi ½ tablettia samoina ajankohtina. Virtsan alkalisoinnista on huolehdittava.

Ks Hematologinen kansio/Solunsalpaajiin liittyviä ohjeita/Metotreksaatti

Deksametasoni

20 mg/m2 po. päivinä 2 ‑ 5 ja päivinä 16 - 19

Vinkristiini

1,4 mg/m2 (max 2,0 mg/potilas) inf. päivinä 3 ja 17

Merkaptopuriini

60 mg/m2 po. päivinä 4 ‑ 13 (10 annosta) ja 18 - 25, yhteensä 8 annosta.

Jos päiväksi 15 suunniteltua metotreksaattihoitoa joudutaan siirtämään fulminantin infektion, vaikean mukosiitin tai vaikean neutropenian takia, kaikki päivien 15 ‑ 25 hoidot (metotreksaatti, kalsiumfolinaatti, vinkristiini, merkaptopuriini ja deksametasoni) siirtyvät blokkina yhtä monta päivää myöhäisemmiksi.

Hoito 5 pyritään aloittamaan päivänä 29.

Hoito 5


Doksorubisiini

30 mg/m2 30 minuutin infuusiona päivinä 1, 8 ja 15.

Vinkristiini

1,2 mg/m2 (max 2 mg/potilas) nopeana infuusiona päivinä 1, 8 ja 15.

Deksametasoni

10 mg/m2 po. päivinä 1 ‑ 14, minkä jälkeen deksametasoni lopetetaan viikon kuluessa.

It. sytarabiini

75 mg päivänä 1.

It. metotreksaatti

12,5 mg päivänä 2.

Syklofosfamidi 

1000 mg/m2 30 minuutin inf. päivänä 29.

Tioguaniini

60 mg/m2 po. päivinä 29 - 42.

Sytarabiini

75 mg/m2 sc. päivinä 29-32 ja 36-39.

Hoito 6


Metotreksaatti

200 mg/m2 yhden tunnin infuusiona ja 800 mg/m2 23 tunnin infuusiona päivänä 1.

Kalsiumfolinaatti

Kalsiumfolinaattihoito aloitetaan 48 tunnin kuluttua metotreksaatti-infuusion alusta. Kerta-annoksena annetaan 50 mg po. ja sen jälkeen annetaan kuuden tunnin välein 15 mg po. kahdeksan annosta.

Ks Hematologinen kansio/Solunsalpaajiin liittyviä ohjeita/Metotreksaatti

Sytarabiini

Sytarabiinia annetaan kahden tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 2 ja 3, yhteensä 4 annosta.

16‑55‑vuotiaat potilaat: kukin kerta-annos on 3000 mg/m2 .

56‑65‑vuotiaat potilaat: kukin kerta-annos on 1000 mg/m2 .

Jos kreatiniinin tai alkalisen fosfataasin arvo on koholla, sytarabiinin annos on korkeintaan 1000 mg/m2.

Kortikosteroidisilmätipat

1 gtt kumpaankin silmään x 4 päivinä 2 ja 3.

 

CNS-profylaksi induktio- ja konsolidaatiohoitojen aikana


Intratekaalisesti annetaan sytarabiinia 75 mg ja metotreksaattia 12,5 mg hoito‑ohjelman mukaisina päivinä, edellyttäen että trombosyyttiarvo on yli 40 x 109/l. Lisäksi annetaan HD‑metotreksaatti- ja HD-sytarabiinihoitoa.

 

Sädehoito


Mediastinumin sädehoito

Mediastinumin sädehoito annetaan remissioon päästyä kaikille potilaille, joilla diagnoosin aikaan thorax‑kuvan perusteella on ollut osoitettavissa mediastinumin tuumori. Erityisesti T‑ALL:ssa mediastinumtuumori on tavallinen, mutta se voi esiintyä myös B‑solulinjan ALL:ssa.

Muiden tuumorialueiden sädehoito.

Tuumorialueen sädehoito annetaan remissioon päästyä kaikille potilaille, joilla diagnoosin aikaan on todettu yli 5 cm läpimittainen tuumori.

Testisten sädehoito

Testisten sädehoito 24 Gy annetaan niille potilaille, joille testisleukemiaepäilyn takia on tehty biopsia ja todettu testiksen leukeeminen infiltraatio.

Kantasolujensiirtopotilaat

Jos allogeeninen kantasolujensiirto voi tulla kyseeseen, on syytä neuvotella siirtokeskuksen kanssa ennen sädehoidon antamista.

 

Ylläpitohoito


Ylläpitohoito aloitetaan heti solujen toivuttua hoidosta 6 ja sitä jatketaan kunnes diagnoosipäivästä on kulunut 3 vuotta tai ilmaantuu relapsi. Ylläpitohoidon annoksia lisätään tai vähennetään siten, että veren leukosyyttien määrä pysyttelee 3,0 x 109/l tienoilla ja neutrofiilien määrä yli 1,0 x 109/l. Relapsien välttämiseksi on tärkeää pyrkiä tehokkaaseen ylläpitohoitoon.

Merkaptopuriini

60 mg/m2 x 1 po. päivittäin.

Metotreksaatti

20 mg/m2 po. yhtenä annoksena kerran viikossa.

Vinkristiini

1,4 mg/m2 (max 2 mg/potilas) nopeana infuusiona neljän viikon välein edellisen hoidon alusta seuraavan hoidon alkuun laskettuna. Vinkristiinihoito jatkuu 12 kk:n ajan. Jos potilaalla on merkittävä neuropatia, vinkristiini jätetään antamatta.

Prednisoni

60 mg/m2 po. viiden päivän ajan neljän viikon välein edellisen hoidon alusta seuraavan hoidon alkuun laskettuna. Hoito jatkuu 12 kk:n ajan.

 

CNS‑profylaksi ylläpitohoidon aikana


CNS‑profylaksina annetaan metotreksaattia 12,5 mg it. suuren riskin potilaille 6 kertaa ja muille potilaille 3 kertaa.

Suuren riskin potilaat

Jos potilaalla on diagnoosivaiheessa

1)    LD yli 1175 U/l (5 x normaalin yläraja)

2)    B-leuk yli 50 x 109/l tai

3)    ekstramedullaarisia infiltraatioita muualla kuin pernassa, maksassa tai imusolmukkeissa

it. hoitoja annetaan yhteensä kuusi kertaa 4 viikon välein.

Potilaat, joilla ei ole suuren riskin tekijöitä diagnoosivaiheessa

Jos potilaalla ei ole edellä mainittuja neuroleukemian riskitekijöitä, it.-hoitoja annetaan yhteensä kolme kertaa 8 viikon välein

AttachmentSize
ALL2000POT.doc17 KB

Inotutusumabi otsogamisiini (relapsi)

Tutkimuksen nimi, lupapäivämäärät, vastuututkija, keskukset


Nimi: An Open-label, Randomized Phase 3 Study of Inotuzumab Ozaogamicin Compared to a Defined Investigator's Choice in Adult Patients wiht Relapsed or Refractory CD22-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). EudraCT-code: 2011-005491-41. Protocol Number: B1931022.
Eettisen tmk:n/Fimean lupapäivämäärät: xx
Toimeksiantaja: Pfizer Oy, kontaktihenkilö
Tutkimuksen vastuuhenkilöt: Kimmo Porkka, Ulla Wartiovaara-Kautto
Osallistuvat keskukset (vastuututkijat): HUS (Kimmo Porkka)

Lyhyt yhteenveto


Kyseessä on kansainvälinen vaiheen III monikeskustutkimus, jossa verrataan uutta CD22-vasta-aineeseen sidottua kohdennettua solunsalpaajahoitoa (inotutsumabi otsogamisiini) perinteiseen solunsalpaajahoitoon potilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoon vastaamaton akuutti lymfaattinen leukemia (ALL).

Inotutsumabi otsogamisiini on uudentyyppinen lääke, jossa ALL-soluissa ilmenevään CD22-antigeenia kohtaan on kehitetty vasta-aine ja siihen sidottu solunsalpaaja (antrasykliiniryhmään kuuluva otsogamisiini). Näin solunsalpaajahoito saadaan paremmin kohdentumaan vain pahanlaatuisiin soluihin, joka teoreettisesti voisi parantaa hoitotuloksia ja vähentää hoitoon liittyvä haittoja. 

Sisäänottoaiheet


  1. Relapsed or refractory CD22-positive ALL (ie, ≥ 20% blasts CD22-positive) due to receive either salvage 1 or salvage 2 therapy and for which either arm of randomized study therapy offers a reasonable treatment option. Ph+ ALL patients must have failed treatment with at least 1 second generation tyrosine kinase inhibitor
  2. Patients in Salvage 1 with late relapse should be deemed poor candidates for reinduction with initial therapy
  3. Bone marrow involvement with ≥ 5% lymphoblasts
  4. Age 18 years or older
  5. ECOG performance status 0 – 2
  6. Adequate liver function, including total serum bilirubin ≤1.5 x ULN unless the patient has documented Gilbert syndrome, and aspartate and alanine aminotransferase (AST and ALT) ≤2.5 x ULN. If organ function abnormalities are considered due to tumor, total serum bilirubin must be ≤2 x ULN
  7. Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) or any serum creatinine level associated with a measured or calculated creatinine clearance of ≥40 mL/min
  8. Male and female patients of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for a minimum of 90 days after the last dose of assigned treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active. Female patients who are not of childbearing potential (ie, meet at least one of the following criteria):
    • Have undergone hysterectomy or bilateral oophorectomy; or
    • Have medically confirmed ovarian failure; or
    • Are medically confirmed to be post-menopausal (cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause.
  9. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legal representative) has been informed of all pertinent aspects of the study
  10. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
     

Poissulkuaiheet


  1. 1. Isolated extramedullary relapse (i.e. testicular or CNS)
  2. Burkitt’s or mixed lineage leukemia
  3. Active central nervous system (CNS) leukemia, as defined by unequivocal morphologic evidence of lymphoblasts in the cerebrospinal fluid (CSF), use of CNS-directed local treatment for active disease within the prior 28 days, symptomatic CNS leukemia (i.e. cranial nerve palsies or other significant neurologic dysfunction) within 28 days. Prophylactic intrathecal medication is not a reason for exclusion
  4. Prior chemotherapy within ≤ 2 weeks before randomization with the following exceptions: steroids, hydroxyurea, oral mercaptopurine, methotrexate, vincristine, thioguanine, and tyrosine kinase inhibitors are permitted within 2 weeks of randomization as maintenance or to reduce the peripheral blood blast count. Patients must have recovered from acute non hematologic toxicity (to ≤ Grade 1) of all previous therapy prior to enrollment
  5. Prior monoclonal antibodies within 6 weeks of randomization
  6. Prior allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) or other anti-CD22 immunotherapy ≤ 4 months before randomization. Patients must have completed immunosuppression therapy for treatment of GvHD prior to enrollment. At randomization, patients must not have > grade 2 acute GvHD, or extensive chronic GvHD
  7. Peripheral absolute lymphoblast count > 10,000 /µL (treatment with hydroxyurea and/or steroids is permitted within 2 weeks of randomization to reduce the WBC count)
  8. Known systemic vasculitides (eg, Wegener’s granulomatosis, polyarteritis nodosa, systemic lupus erythematosus), primary or secondary immunodeficiency (such as HIV infection or severe inflammatory disease)
  9. Current or chronic hepatitis B or C infection as evidenced by hepatitis B surface antigen and anti-hepatitis C antibody positivity, respectively, or known seropositivity for human immunodeficiency virus (HIV). HIV testing may need to be performed in accordance with local regulations or local practice
  10. Major surgery within ≤4 weeks before randomization
  11. Unstable or severe uncontrolled medical condition (eg, unstable cardiac function or unstable pulmonary condition)
  12. Concurrent active malignancy other than non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, or localized prostate cancer that has been definitely treated with radiation or surgery. Patients with previous malignancies are eligible provided that they have been disease free for ≥2 years
  13. Cardiac function, as measured by left ventricular ejection fraction (LVEF) that is less than 45%, or the presence of New York Heart Association (NYHA) stage III or IV congestive heart failure
  14. Patients with active heart disease (NYHA class ≥ 3 as assessed by history and physical examination)
  15. QTcF > 470 msec (based on the average of 3 consecutive ECGs)
  16. Myocardial infarction ≤6 months before randomization
  17. History of clinically significant ventricular arrhythmia, or unexplained syncope not believed to be vasovagal in nature, or chronic bradycardic states such as sinoatrial block or higher degrees of AV block unless a permanent pacemaker has been implanted
  18. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc prolonging drug (eg. hypokalemia, hypocalcemia, hypomagnesemia)
  19. History of chronic liver disease (eg, cirrhosis) or suspected alcohol abuse
  20. History of hepatic veno-occlusive disease (VOD) or sinusoidal obstruction syndrome (SOS)
  21. Administration of live vaccine ≤6 weeks before randomization
  22. Evidence of uncontrolled current serious active infection (including sepsis, bacteremia, fungemia) or patients with a recent history (within 4 months) of deep tissue infections such as fascitis or osteomyelitis
  23. Patients who have had a severe allergic reaction or anaphylactic reaction to any humanized monoclonal antibodiies
  24. Pregnant females; breastfeeding females; males and females of childbearing potential not using highly effective contraception or not agreeing to continue highly effective contraception for a minimum of 90 days after the last dose of investigational product
  25. Patients who are investigational site staff members or relatives of those site staff members or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial
  26. Participation in other investigational studies during active treatment phase
  27. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
     

Kirjallisuutta

AML

Akuutti myelooinen leukemia (AML) ryhmä geneettisesti erilaisia veritauteja, joiden yhteisenä piirteenä on kypsymishäiriö ja hallitsematon kasvu luuytimen myelooisissa progenitori- ja kantasoluissa. AML:n diagnoosi perustuu luuytimen (tai veren) morfologiaan ja leukemiaspesifisien pintaproteiinien ja sytomolekylaaristen poikkeavuuksien osoittamiseen.

AML-tautia hoidetaan monisolunsalpaajahoidolla ja osalla potilaista hoitoa tehostetaan allogeenisen kantasolujensiirron avulla. Hoito perustuu Suomen Leukemiaryhmän AML-2012 hoito-ohjelmaan niillä potilailla, joille voidaan antaa intensiivistä, remissioon tähtäävää solunsalpaajahoitoa. Muilla potilailla hoidon aiheet ja laatu punnitaan potilaskohtaisesti.  
 

Toimitus Pirjo Koistinen, Kimmo Porkka, Erkki Elonen, Mika KontroRiikka Räty

Diagnoosi

AML-taudin diagnoosi perustuu luuytimen (tai veren) morfologiseen tutkimukseen, sekä blastien virtaussytometriseen pintaproteiinitutkimukseen, joita täydennetään myöhemmin valmistuvilla sytomolekyyligeneettisillä tutkimuksilla.

Diagnostiset kriteerit (WHO2008): blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä >=20% (tarkennukset).

Diagnoosivaiheen tutkimusten tulosten perusteella arvioidaan potilaan hoitokelpoisuutta, allogeenisen kantasolujensiirron mahdollisuutta, ennustetta ja selvitetään minimitaudin (MRD) seurantaan sopivat merkkiaineet (markkerit).

Anamneesi


  • infektio‑ ja vuoto-oireet
  • luustokivut
  • tuumoreihin viittaavat oireet
  • säteilyaltistus, aiemmat solunsalpaajahoidot, liuotinaine- ja torjunta‑ainealtistus
  • sairaudet, jotka voivat vaikuttaa intensiivisen induktiohoidon sietoon (sydän, maksa, munuaiset, diabetes, neurologia, psyyke)
  • lääkitys ja allergiat
  • alle 66‑vuotiaiden potilaiden sisarusten olemassaolo, terveydentila ja kotipaikka selvitetään mahdollista allogeenista kantasolujensiirtoa ajatellen.

Kliininen tutkimus


  • infektiofokukset (suu, ruoansulatuskanava, perianaaliseutu, hengitystiet, virtsatiet, iho)
  • verenvuototaipumus
  • imusolmukestatus, maksan ja pernan status, ihoinfiltraatiot ja ienhyperplasia.

Veri- ja virtsanäytteet


  • B-PVK+TKD, E-Retik, veriryhmä (E-ABORh), ristikoe (B-Xkoe), P-CRP, P-TT, P-APTT, P-D-dimeer, P-fibrinogeeni, P-Alb, S-Prot, S-IgA, S-IgG, S-IgM, P-Krea, P-K, P-Na, P-Ca-ion, P-Pi, P-Mg, P‑Gluc, P-Bilir, P-Bilir‑kj, P-ASAT, P-ALAT, P-LD, P-AFOS, P-Uraat, S-CMVAb, S-EBVAb, S-ToxoAb, S-HIVAgAb, S-HAVAb, S-HBsAg, S-HCVAb, B-HbA1c, (f)P-kol ja (f)P-trigly, U-seula ja U –BaktV, raskaustesti (tarvittaessa).
  • 8 ml verta CPT-putkeen molekyyligeneettisiä tutkimuksia varten (TyksLab)
  • HLA‑kudostyypitysnäyte I (SPR: tutkimusnumero 5306, B-potilaan HLA1-tutkimuspaketti (kantasolujensiirto)) ja HLA‑kudostyypitysnäyte II (SPR: tutkimusnumero 5357 "B-potilaan HLA2-näyte pakastettavaksi myöhempää tutkimustarvetta varten"). TÄRKEÄÄ: nämä näytteet otetaan kahtena eri päivänä, mielellään diagnoosipäivänä ja sitä seuraavana päivänä.  Lisätiedot: SPR Veripalvelu
  • Veren kromosomitutkimus otetaan varalle ja tutkitaan, jos epäillään synnynnäistä poikkeavuutta luuytimen kromosomitutkimuksen perusteella tai muusta syystä

Luuydinnäytteet


Aspiraationäyte

70 vuotta täyttäneet sekä potilaat joita ei voida hoitaa remissioon tähtäävällä hoidolla

  • luuytimen sivelyvalmiste ja immunofenotyypitys
  • luuytimen kromosomitutkimus

Biopsianäyte

  • Jos aspiraattinäytettä ei saada niin otetaan luuydinbiopsia. Palanen biopsiasta kromosomitutkimukseen.

Biopankkinäytteet (FHRB) ja rekisteröintisuostumus


  • Pt-hembio (HUS-piiri) kaikilta potilailta, sisältää sekä luuydin- että verinäytteitä. Ks. tarkemmin: hematology.fi/fhrb
  • Kaikilta AML-2012-hoito-ohjelmaan osallistuvilta (miel. myös muilta) potilailta tulee pyytää lupa tietojen tallentamiseen (FHRB-tiedote ja suostumus)

Likvori


  • Ainoastaan keskushermosto‑ ja aivohermo‑oireisilta potilailta
  • Suuren riskin potilailta remissioon päästyä

Trombosyyttien on oltava >40 x 109/l lumbaalipunktiota tehtäessä. Jos potilaan veressä on blasteja, lumbaalipunktion tekemistä on harkittava likvorin kontaminaatioriskin takia, vaika riski onkin melko pieni.

Kuvantamistutkimukset


  • Keuhkokuva, vatsan UÄ, harkiten vartalon TT-kuvaus

Muut näytteet


  • EKG

Molekyyligeneettisten tutkimusten porrastus (TYKSLAB)

Tutkimusnäytteet

Tällä sivulla on lueteltu käynnissä oleviin AML-tutkimuksiin liittyviä näytteidenotto-ohjeita. Ennen näytteenottoa potilaalta tulee pyytää kirjallinen suostumus HruH Lab2 -tutkimukseen (ellei sitä jo ole).

Ex vivo -lääkeseulontaprojekti (HUS)


Vastuuhenkilöt: Mika Kontro, Kimmo Porkka

Näytteenottoajat: diagnoosi ja relapsivaihe, seurantavaihe. Näytteenotto sovitaan aina vastuuhenkilöiden toimesta erikseen.

Luuydinnäytteet: tutkimuspaketti MAML1, tutkimusnumero 20167, 20 mL EDTA-luuydintä. Näytteenoton jälkeen yhteys tutk.hoitaja Minna Pajuportti p. 050-427 2811  

Verinäytteet: tutkimuspaketti MAML2, tutkimusnumero 18351, 20 mL EDTA-verta. Näytteenoton jälkeen yhteys tutk.hoitaja Minna Pajuportti p. 050-427 2811  

Luokitus

ICD-O

WHO:n alaluokitus ja vastaava ICD-O -koodi (SHR-muuttuja: icd-o-aml)




AML, johon liittyy spesifinen toistuva geneettinen poikkeavuus   ICD-O
AML ja t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1   9896/3
AML ja inv(16)(p13.1q22) tai t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11   9871/3
APL ja t(15;17)(q22;q12); PML-RARA* (FAB M3)   9866/3
AML ja t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL**   9897/3
AML ja t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214   9865/3
AML ja inv(3)(q21q26.2) tai t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1   9869/3
AML (megakaryoblastinen) ja t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1   9911/3
AML ja mutatoitunut NPM1 (ehdollinen)   9861/3
AML ja mutatoitunut CEBPA (ehdollinen)   9861/3
AML, johon liittyy myelodysplastisia muutoksia***   9895/3
Aikaisempiin hoitoihin liittyvä AML #   9920/3
Muutoin spesifioimaton AML   9861/3
AML ja minimaalinen erilaistuminen (FAB M0)   9872/3
AML ilman kypsymistä (FAB M1)   9873/3
AML ja vähäinen kypsyminen (FAB M2)   9874/3
AML, myelomonosyyttileukemia (FAB M4)   9867/3
AML, monoblastinen/monosyyttinen leukemia (FAB M5a/M5b)   9891/3
AML, akuutti erytroleukemia (FAB M6)   9840/3
        Puhdas erytroleukemia, Erytroleukemia (erytroinen/myelooinen)    
AML, akuutti mekakaryoblastileukemia (FAB M7)   9910/3
AML, akuutti basofiilinen leukemia   9870/3
AML, panmyeloosi ja myelofibroosi (= akuutti myelofibroosi/myeloskleroosi)   9931/3
Ekstramedullaarinen AML = myelooinen sarkooma, klorooma,    9930/3
granulosyyttinen sarkooma)    
Downin syndroomaan liittyvä AML   9898/3
Blastinen plasmasytoidinen dendriittisoluleukemia   9727/3
     
Akuutti leukemia, erilaistumislinja kaksisuuntainen/epäselvä    
Akuutti erilaistumaton leukemia   9801/3
Akuutti leukemia, sekafenotyyppi ja t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 ##   9806/3
Akuutti leukemia, sekafenotyyppi ja t(v;11q23); MLL:n uudelleenjärjestymä   9807/3
Akuutti leukemia, sekafenotyyppi, B/myelooinen, muutoin spesifioimaton   9808/3
Akuutti leukemia, sekafenotyyppi, T/myelooinen, muutoin spesifioimaton   9809/3
NK solu lymfoblastinen leukemia/lymfooma (ehdollinen)    
     

*Muut RARA:aan liittyvät translokaatiot ilmaistaan erikseen: t(11;17)(q23;q12)=ZBTB16-RARA,

t(11;17)(q13;q12)=NUMA1-RARA, t(5;17)(q35;q12)=NPM1-RARA, tai STAT5B-RARA

**Muut MLL:aan liittyvät translokaatiot ilmaistaan erikseen: t(6;11)(q27;q23)=MLLT4-MLL, t(11;19)(q23;p13.3)=MLL-MLLT1, t(11;19)(q23;p13.1) =MLL-ELL, t(10;11)(p12;q23) =MLLT10-MLL

***>20 % blasteja veressä tai luuytimessä ja mikä tahansa seuraavista: aikaisempi MDS tai MDS/MPD, yli 50 % soluista vähintään kahdessa solulinjassa on dysplastisia, tai tautiin liittyy myelodysplasialle ominainen sytogeneettinen poikkeavuus, joita ovat: kompleksinen karyotyyppi (kolme tai useampi kromosomaalinen poikkeavuus), balansoimattomat löydökset: -7, del(7q), -5, del(5q), i(17q), i(17p), -13, del(13q), del(12p), t(12p), del(9q), idic(X)(q13), balansoidut löydökset: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.1), t(2;11)(p21;q23), t(5;12)(q33;p12), t(5;7)(q33;q11.2), t(5;17)(q33;p13), t(5;10)(q33;q21), t(3;5)(q25;q34).

# Altistuminen sytotoksisille aineille: alkyloivat aineet, ionisoiva sädehoito, topoisomeraasi II:n inhibiittorit, muut.

## BCR-ABL1 positiivinen leukemia voi olla sekasolulinjainen akuutti leukemia, mutta se tulisi hoitaa kuten BCR-ABL1 positiivinen ALL.

Riskiluokat

AML-2012-tutkimuksen geneettinen riskiluokitus on seuraavanlainen (perustuu European LeukemiaNet:in suositukseen v. 2010):

Pieni riski (ryhmä I)


Seuraavat karyotyyppipoikkeavuudet (yksin tai muiden poikkeavuuksien yhteydessä)

  • t(8;21) (q22;q22) [ RUNX1-RUNX1T1]
  • inv16 (p13.1;q22)/t(16;16) (p13.1;q22) [CBFB-MYH11]

Normaali karyotyyppi seuraavien mutaatioiden yhteydessä

  • NPM1-mutaatio ilman Flt3-ITD-mutaatiota
  • kaksoismutatoitunut CEBPA ilman Flt3-mutaatiota

Keskiriski (Ryhmä II)


Normaali karyotyyppi seuraavien mutaatioiden yhteydessä:

  • FLT3-ITD-mutaatio ja NPM1-mutaatio
  • FLT3-ITD-mutaatio ilman NPM1-mutaatiota

Normaali karyotyyppi ilman FLT3-ITD- ja NPM1-mutaatioita
Seuraavat ryhmään I ja III kuulumattomat karyotyyppipoikkeavuudet

  • t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
  • muut ryhmään I ja III kuulumattomat karyotyyppipoikkeavuudet

Suuri riski (Ryhmä III)


Seuraavat karyotyyppipoikkeavuudet

  • inv(3)(q21q26.2) / t(3;3)(q21;q26.2) [RPN1-EVI1]
  • t(6;9)(p23;q34) [DEK-NUP214]
  • t(v;11(v;q23) [uudelleenjärjestäytynyt MLL luk.ottamatta muutosta t(9;11)]
  • -5, 5q-, -7, poikkeava 17p
  • kompleksinen karyotyyppi (kolme tai useampi karyotyyppipoikkeavuus. Lukuun ei lasketa seuraavia: t(15;17), t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;g23), t(6;9), inv(3), t(3;3))
  • monosomaalinen karyotyyppi (yksi autosomin monosomia + yksi tai useampi rakenteellinen karyotyyppipoikkeavuus; kaksi tai useampi autosomin monosomiapoikkeavuutta)

Huom! Pienen riskin karyotyyppipoikkeavuuksia ja XY monosomioita ei lasketa mukaan
 

Seuranta ja vastearvio

Avainmuuttujat
 

Hoitotulosten arviointia varten potilaiden diagnoosivaiheen tietoja, annetut hoidot ja niiden vasteet kerätään Suomen hematologiseen rekisteriin (SHR) potilaan suostumuksella. AML-2012 ohjelmaan (vähimmäisvaatimuksena) kirjattavat tiedot on merkitty peukalomerkillä ( ).

Induktio‑ ja konsolidaatiovaiheen tutkimukset

Veritutkimukset hypoplasiavaiheessa

  • Vähintään kolmesti viikossa: B-PVK+Ne ja P-CRP.
  • Vähintään kahdesti viikossa: B-XKoe, P-Krea, P-K, P-Na, P-Bilir, P-ALAT, P-AFOS.
  • Vähintään kerran viikossa: P-TT/INR, P‑Gluk, P-Alb, P-LD, P-Ca-ion, P-Pi, P-Mg, P-Uraat (vain ensimmäisen hoidon 2 ensimmäisen viikon aikana)
  • Solujen toipumisvaiheessa on tärkeää tutkia blastien esiintymistä veressä: B-PVK+TKD
  • Kuumeisten, pahoinvoivien ja ripuloivien potilaiden veren soluarvoja, CRP:tä, elektrolyyttejä, happo-emästasetta ja kreatiniinia seurataan päivittäin
  • Infektionäytteiden aktiiviseen ottamiseen ja oikea‑aikaiseen lähettämiseen on kiinnitettävä erityistä huomiota (neutropeenisen potilaan infektiot)

Luuydinnäytteet induktiohoidon jälkeen 

Hypoplasiavaihe induktiohoidon jälkeen, päivä 14 (suositus, ei kuulu AML2012-ohjelmaan)

  • Aspiraationäytteen morfologinen näyte tutkitaan hypoplasian asteen ja leukemian refraktorisuuden arvioimiseksi. Toisinaan remissio tulee kuitenkin hitaasti eikä päivän 14 näytteen perusteella voida päätellä lopullista refraktorisuutta. Jos blasteja on ylimäärä, tutkitaan luuydin myös päivinä 21 ja 28, jotta mahdollinen reinduktio ei turhaan viivästyisi.
  • Jos ensimmäisellä induktiohoidolla ei päästä remissioon, hypoplasiavaiheen näyte tutkitaan myös toisen induktiohoidon jälkeen.

Remission arviointi solujen toipuessa induktiohoidon jälkeen, päivä 28

Luuydinnäyte tutkitaan remission arvioimiseksi tutkitaan verisolujen noustessa hoidon jälkeen tai viimeistään päivänä 28. Tämän löydöksen sekä soluarvojen perusteella päätetään seuraavan hoidon aloittamisesta.

  • Jos luuydin on vielä hypoplastinen ja veressä on merkittävä sytopenia, eikä seuraavaa solunsalpaajahoitoa voida aloittaa, luuytimen toipumista ja remission saavuttamista seurataan aspiraationäytteen morfologian avulla noin viikon välein.
  • Tässä vaiheessa otetaan näyte (näytteet) myös jäännöstaudin arvioimiseksi, jos markkeri on.

Likvoritutkimus remission varmistamiseksi induktiohoidon jälkeen seuraavissa tilanteissa:

  • DG-vaiheessa sytogeneettisenä muutoksena kromosomi 16:n inversio tai t(16;16)
  • Dg-vaiheen B-leuk > 100 x 109/l
  • Dg-vaiheessa ekstramedullaarinen tauti muualla kuin keskushermostossa 

Luuydinnäytteet konsolidaatiohoidon jälkeen

Jokaisen konsolidaatiohoidon jälkeen otetaan luuydinnäytteet morfologisen remission ja jäännöstaudin arvioimiseksi.

 

Seurantavaiheen tutkimukset (AML-2012)

 

Luuydinnäytteestä tutkitaan allogeeniseen kantasolusiirtohoitoon soveltuvilta pienen riskin potilailta morfologian lisäksi jäännöstauti (RQ-PCR / FC-menetelmällä) 2 vuoteen saakka. Jos aiemmin jäännöstaudin suhteen negatiivisella potilaalla todetaan positiivinen tulos, ohjelmoidaan uusi näyte mahdollisimman pian.  

  • Merkittävän jäännöstaudin ilmaantuminen voi johtaa allogeeniseen kantasolusiirtoon tai siirron jo saaneilla aikaistettuun immunosuppression purkuun ja lyfosyyttisiirtoon kantasolujen luovuttajalta (DLI)
  • Muissa riskiryhmissä jäännöstautiseuranta hoitavan yksikön harkinnan mukaisesti
  • Uusi solunsalpaajahoito aloitetaan vasta kun todetaan morfologinen relapsi

Seurantaohjelma

1. vuosi konsolidaatiohoidon päättymisestä

  • 1 kk välein B-PVK+TKD
  • 3 kk välein luuytimen aspiraationäyte
    • morfologia
    • jäännöstauti (RQ-PCR ja tai FC-menetelmällä): allogeenisen kantasolusiirron piirissä olevilta pienen riskin potilailta, myös muissa riskiryhmissä suositeltava

2. vuosi konsolidaatiohoidon päättymisestä

  • 3 kk välein B-PVK+TKD
  • 3 kk välein luuytimen aspiraationäyte
      • morfologia
      • jäännöstauti (RQ-PCR ja tai FC-menetelmällä): allogeenisen kantasolusiirron piirissä olevilta pienen riskin potilailta, myös muissa riskiryhmissä suositeltava

3.-4. vuosi (5 vuoteen saakka) konsolidaatiohoidon päättymisestä

  • 4 - 6 kk välein B-PVK+TKD
  • Luuytimen aspiraatiotutkimus tehdään, jos soluarvot tai oireet antavat siihen aihetta 

 

Seurantapaikka

  • HUS: Remissiossa olevat HUS:n piirin potilaat seurataan 5 v ajan hoitojen päättymisestä HUS:n sairaaloissa ja sen jälkeen, jos erityisiä ongelmia ei ole, TK:ssa tai muun oman lääkärin toimesta. Muiden keskusairaaloiden alueiden potilaat seurataan ao. keskussairaalan toimesta, kun konsolidaatiohoidot on annettu.

 

Tutkimukset epäiltäessä relapsia

Granulosytopenian, trombosytopenian tai anemian kehittyminen tai paheneminen voivat viitata relapsiin ja ne samoin kuin blastien ilmaantuminen vereen, indisoivat luuytimen aspiraationäytteen tutkimisen. Erityisen tiiviisti on syytä seurata niitä potilaita, joiden relapsivaiheen hoidossa kantasolujensiirto voi tulla kyseeseen.

Anamneesi: vuototaipumus, infektio, yleisoireet, kivut, päänsärky, pahoinvointi

Status: petekiat, mustelmat, infektiofokukset, hepatosplenomegalia, lymfadenopatia, tuumorit, ihoinfiltraatio, ienhyperplasia, aivohermojen löydökset

Veri- ja virtsakokeet: B-PVK+TDK, CRP,P-Krea, P-K, P-Na, P-Bilir, P-ALAT, P-AFOS, P-TT, P‑Gluk, P-Alb, P-LD, P-Ca-ion, P-Pi, P-Mg, P-Uraat, B-Xkoe 

Luuytimen aspiraationäyte:

  • MGG‑värjäys, muut värjäykset harkinnan mukaan
  • Kromosomitutkimus harkinnan mukaan
  • Pintamerkkitutkimus harkinnan mukaan
  • Jäännöstaudin seurantamarkkeri harkinnan mukaan

Taudin status

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-al). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

1

CR-MRDneg

Remissio, jäännostauti negatiivinen

  • Morfologinen remissio (CR tai CRi) ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri negatiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat negatiivisia)

2

CR-MRDpos

Remissio, jäännostauti positiivinen

  • Morfologinen remissio  (CR tai CRi) ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri positiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat/toinen positiivinen)

3

CCR

Sytogeneettinen remissio

  • Morfologinen remissio  (CR tai CRi) ja
  • G-raita/FISH-markkeri negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu
  • Ei MRD-markkeria (molgen/IFT) käytettävissä

4

CR

Morfologinen remissio

  • Normo- tai hypersellulaarinen luuydin, blasteja < 5%
  • B-neut >1,0, b-trom >100; ei verituotetarvetta
  • Ei merkkejä ekstramedullarisesta taudista; likvorissa ei blasteja

5

CRi

Remissio, puutteellinen luuytimen toipuminen

  • Muuten CR, mutta B-neut <1,0 tai b-trom <100

6

PR

Osittainen remissio

  • Luuytimessä blasteja 5-10%
  • Likvorissa blasteja <10 (tämä määritelmä vahvistamatta)

7

Hypoplasia

Dysplasia/hypoplasia

  • Luuytimen morfologia hypoplastinen/dysplastinen, blastit ≤ 10%

8

RD

Refraktaari tauti (RD)

  • Ei CR-, CRi- tai PR-vastetta

12

Relapsi (MRD)

Molekyyligenettinen relapsi

  • Luuytimessä blasteja <5% ja aiemmin toistetusti negatiivinen jäännöstautimarkkeri positiivinen ja lisääntyvä vähintäät kahdessa peräkkäisessä näytteessä tai
  • Luuytimessä blasteja <5% ja hoidon aloitukseen johtava jäännöstautimäärä yhdessä näytteessä.

9

Relapsi (bm)

Relapsi

  • Luuytimessä blasteja ≥5%, vähintään kuukautta aiemmin ollut CR
10

Relapsi (neuro)

Isololoitu neurorelapsi

  • Likvorissa leukeemisia blasteja, vähintään kuukautta aiemmin ollut CR
  • Luuytimessä blasteja <5%
11

Relapsi (ekstram)

Isololoitu ekstramedullaarinen relapsi

  • Esim. klorooma, muu leukeeminen tuumori
  • Likvorissa ei leukeemisia blasteja
  • Luuytimessä blasteja <5%

90

Exitus-relapsi

Exitus, relapsi

  • Luuytimessä blasteja ≥5%

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio

  • Luuytimessä blasteja <5%, b-neut >0,5

92

Exitus-aplasia

Exitus, aplasia

  • Luuytimessä blasteja <5%, luuydin hypoplastinen

93

Exitus-muu tauti

Exitus toisesta taudista johtuen

  • Luuytimessä blasteja <5%
98 Exitus - ei hoitoa Exitus, hoitoon ei mahdollisuutta  

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon

  • Luuytimessä blasteja <5%

999

Poistunut seurannasta

Seuranta loppunut (lost-to-follow-up)

  • Ei tietoa taudin tilasta tai elossaolosta

Hoito

AML-potilaat hoidetaan ensisijaisesti SLR:n AML-2012-hoito-ohjelman mukaisesti. Akuutti promyelosyyttileukemia (APL) hoidetaan erillisen ohjeen mukaisesti

AML-2012

Täältä löydät tietoa Suomen leukemiaryhmän AML-2012-hoito-ohjelmasta (lopullisen version päiväys 11.01.2012). Se on kokonaisuudessaan ladattavissa alla olevasta liitetiedostosta (attachment), vuokaavioista saa nopean yleiskatsauksen hoito-ohjelmasta. Alla otsikoittain jaoteltuna on esitetty keskeiset osiot hoito-ohjelmasta.

AttachmentSize
Hoito_ohjelma_ AML-2012_11JAN2012.doc293 KB

Tiivistelmä

Kyseessä on 16-vuotiaille ja sitä vanhemmille akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastaville potilaille tarkoitettu valtakunnallinen Suomen leukemiaryhmän (SLR) laatima hoito-ohjelma, jonka tarkoitus on saada kaikki yli 65-vuotiaat potilaat yhtenäisen hoidon piiriin.

Hoito-ohjelmaan soveltuva potilas saa aluksi induktiohoidon (enimmillään kaksi sykliä), jolla tähdätään morfologiseen remissioon. Remissio pyritään mahdollisuuksien mukaan arvioimaan luuydinnäytteestä myös virtaussytometrisellä menetelmällä. Morfologisen remission saavuttaneet potilaat jaetaan kolmeen eri riskiluokkaan (pieni riski, keskiriski ja suuri riski) dg-vaiheessa otettujen geneettisten tutkimustulosten mukaisesti. Jokaisessa riskiluokassa toteutetaan remission jälkeen konsolidaationa enimmillään kolme solunsalpaajahoitoa, jonka jälkeen siirrytään seurantaan. Kuitenkin kaikille niille remission saavuttaneille allogeeniseen siirtoon soveltuville keskiriskin ja suuren riskin potilaille, joille sopiva luovuttaja löytyy, suositellaan ensimmäisessä remissiossa konsolidaationa allogeenista kantasolusiirtohoitoa heti kun se on mahdollista toteuttaa. Pienen riskin potilaille suositellaan allogeenista kantasolusiirtohoitoa ensimmäisessä remissiossa vain, jos kolmen konsolidaatiohoidon jälkeen heillä on molekulaarisesti mitattava merkittävä jäännöstauti.

Jäännöstautia seurataan allogeeniseen kantasolusiirtohoitoon soveltuvilla geneettisesti pienen riskin potilailla jokaisen hoidon jälkeen ja seurantavaiheessa kolmen kuukauden välein kahteen vuoteen saakka remission toteamisesta. Jos tällaiselle potilaalle ilmaantuu seurannan aikana merkittävä jäännöstauti, hänelle suositellaan allogeenista kantasolusiirtohoitoa, jos se on mahdollista toteuttaa. Muissa riskiryhmissä jäännöstaudin seuranta ei ole välttämätön, mutta sitä suositellaan tehtäväksi kuten pienen riskin ryhmässä, tutkimustiedon kartuttamiseksi tulevia hoitotutkimuksia ajatellen. Pienen riskin potilaille jäännöstaudin seurantaan soveltuvin menetelmä on RQ-PCR. Muissa riskiryhmissä jäännöstaudin seurantaan käytetään soveltuvinta herkintä menetelmää. Jäännöstaudin seurantaa suositellaan tehtäväksi myös virtaussytometrialla.

Induktiohoidolle refraktaaristen ja hoidon tai seurannan aikana relaboituvien potilaiden jatkohoidosta päättää hoitava lääkäri.

Potilaat ja hoitotulosten arvioimisessa tarvittavat seurantatiedot (erillinen raportointiliite) ilmoitetaan potilaan antamalla kirjallisella suostumuksella Suomen Hematologiseen Rekisteriin (SHR). Jokainen vastuulääkäri ohjeistaa ERVA-alueensa keskussairaalat hoito-ohjelman ja sen raportoinnin suhteen.

Hoito-ohjelmassa mukana oleville potilaille suositellaan osallistumista mahdollisesti myöhemmin käynnistyviin erillisiin SLR:n suunnittelemiin AML:n tutkimuksiin.

Hoito-ohjelmaan pyritään saamaan 400 potilasta vuosien 2012 - 2015 aikana.
 

Vuokaaviot

AML-2012-hoito-ohjelma: yleiskaavio


 

 

Pienen relapsiriskin hoitokaavio


 

Keskisuuren relapsiriskin hoitokaavio


Suuren relapsiriskin hoitokaavio


 

Valintakriteerit

Valintakriteerit


  • Potilaan ikä on dg-hetkellä >16 vuotta
  • Potilaalla on AML WHO-kriteerien mukaisesti
  • Allekirjoitettu kirjallinen suostumus tietojen tallentamisesta Suomen Hematologiseen Rekisteriin (FHRB)

Poissulkukriteerit


  • Akuutti promyelosyyttileukemia
  • Soveltumattomuus hoito-ohjelmaan: vaikea sydän-, keuhko-, maksa- tai munuaissairaus, vaikea psykiatrinen sairaus/tila, vaikea dementia, huono hoitomyöntyvyys
  • Arvioitu elinaika leukemiasta riippumattomasta syystä on alle 6 kk.

Hoito-ohjelman ensisijaiset päätetapahtumat 


  • Remissio (CR)
  • Relapsivapaa elinaika (RFS)
  • Kumulatiivinen relapsin insidenssi (CIR)
  • Kokonaiselinaika

Hoito-ohjelman toissijaiset päätetapahtumat


  • Induktio- ja konsolidaatiohoidon kuolleisuus
  • Hoitosyklin viivästymisen syyt
  • Hoito-ohjelman keskeyttämisen syyt

Muita raportoitavia parametreja


Jokaisesta hoitosyklistä:

  • Neutropenian kesto (<0.5)
  • Trombosytopenian kesto (<50)
  • Infektioiden vaikeusaste (WHO-luokitus)
  • Veriviljelypositiiviset infektiot
  • Sairaalapäivät
  • Jäännöstaudin määrä

Seurantavaihe:

  • Jäännöstaudin määrä 3 kk välein 2 vuoteen saakka

Induktiohoidot

Ensimmäinen induktio (IA)


Idarubisiini (Ida): 12 mg/m2 päivinä 1, 3 ja 5 15 min iv infuusiona (sama annos kaikissa ikäryhmissä)

Sytarabiini (AraC):
<60-vuotiaat: bolus 100 mg päivänä 1 ja 100 mg/m2 jatkuvana iv infuusiona pnä 1-9
• ≥60-vuotiaat: bolus 100 mg päivänä 1 ja 100 mg/m2 jatkuvana iv infuusiona pnä 1-7

Toinen induktio (Mito-HDAraC)


Se annetaan vain, jos potilas ei mene morfologiseen remissioon ensimmäisellä induktiolla.

Mitoksantroni (Mito):
• <60-vuotiaat: 12 mg/m2 30 min iv. infuusiona pnä 2-5
• ≥60-vuotiaat: 8 mg/m2 30 min iv. infuusiona pnä 2-5

Suuriannos-sytarabiini (HDAraC):
• <60-vuotiaat: 2 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1, 3, 5 ja 7
• 60-69-vuotiaat: 1 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1,3, 5 ja 7
• ≥70-vuotiaat: 1 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona kerran päivässä päivinä 1, 3, 5 ja 7

• Oftan Dexa silmätipat 1gttx4-6 molempiin silmiin pnä 1-8

Konsolidaatiohoidot

Ensimmäinen konsolidaatiohoito (HDAraC-Ida)


Annetaan vain, jos potilas saavuttaa morfologisen remission joko ensimmäisellä tai toisella induktiohoidolla.

Suuriannos-sytarabiini (HDAraC):
<60-vuotiaat: 2 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona 12 tunnin välein pnä 1, 3 ja 5
• 60-69-vuotiaat: 1 g/m2 3 tunnin iv infuusiona 12 tunnin välein pnä 1, 3 ja 5
• 70-vuotiaat:  1 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona kerran päivässä pnä 1, 3 ja 5
• deksametasoni-silmätipat 1 gtt x4-6 molempiin silmiin pnä 1-6

Idarubisiini:
• <60-vuotiaat: 12 mg/m2 15 min iv. infuusiona pnä 2 ja 4
• 60-vuotiaat: 8 mg/m2 15 min iv. infuusiona pnä 2 ja 4

Toinen konsolidaatiohoito (HDAraC)


Se annetaan vain, jos potilas on morfologisessa remissiossa.

Suuriannos-sytarabiini (HDAraC):
• <60-vuotiaat: 2 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona 12 tunnin välein pnä 1, 3 ja 5
• 60-69-vuotiaat: 1 g/m2 3 tunnin iv infuusiona 12 tunnin välein pnä 1, 3 ja 5
• 70-vuotiaat:  1 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona kerran päivässä pnä 1, 3 ja 5
• deksametasoni-silmätipat 1 gtt x4-6 molempiin silmiin pnä 1-6

Kolmas konsolidaatiohoito (HDAraC-Mito)


Se annetaan vain, jos potilas on morfologisessa remissiossa.

Suuriannos-sytarabiini (HDAraC):
• <60-vuotiaat: 2 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona 12 tunnin välein pnä 1, 3 ja 5
• 60-69-vuotiaat: 1 g/m2 3 tunnin iv infuusiona 12 tunnin välein pnä 1, 3 ja 5
• 70-vuotiaat:  1 g/m2 3 tunnin iv. infuusiona kerran päivässä pnä 1, 3 ja 5
• deksametasoni-silmätipat 1 gtt x4-6 molempiin silmiin pnä 1-6

Mitoksantroni (Mito):
• <60-vuotiaat: 12 mg/m2 30 min iv. infuusiona pnä 2 ja 4
• ≥60-vuotiaat: 8 mg/m2 30 min iv. infuusiona pnä 2 ja 4

Kantasolujensiirto

Pienen riskin AML-potilailla valmistaudutaan kolmannen hoidon jälkeen tehtävään allogeeniseen kantasolusiirtohoitoon, jos aikaisempien hoitojen jäännöstaudin perusteella se näyttää todennäköiseltä. Jos siirto ei ole mahdollinen, siirrytään seurantavaiheeseen.

Keskisuuren ja suuren riskin ryhmässä tehdään allogeeninen kantasolujensiirto kahden hoidon jälkeen tai sen jälkeen heti kun se on mahdollista, jos sopiva luovuttaja (sisarus tai rekisteristä peräisin oleva) on olemassa ja siirto muutoin on mahdollista toteuttaa. Jos luovuttajaa ei ole, annetaan potilaille yhteensä kolme konsolidaatiota. Kolmen konsolidaatiohoidon jälkeen tai konsolidaatiohoitojen keskeytyessä siirrytään seurantavaiheeseen.

Allogeenista kantasolujensiirtohoitoa tarjotaan edellä esitetyin perustein siirtoon soveltuvalle potilaalle 65 ikävuoteen saakka ja yksilöllistä harkintaa käyttäen aina 70 ikävuoteen saakka, jos hänelle löytyy sopiva luovuttaja. Siirtoon soveltuvista keskiriskin ja suuren riskin potilaista laaditaan lähete allogeeniseen siirtoyksikköön (HYKS tai TYKS) mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Myös pienen riskin potilaiden siirtoon varaudutaan mahdollisimman varhain jäännöstaudin tulos huomioiden. Lähetteeseen liitetään liitteen 7 mukaiset tiedot (ks. erillinen linkki ja protokolla). Jos sisarusluovuttajaa ei löydy, siirtokeskus ryhtyy etsimään rekisteriluovuttajaa. Samanaikaisesti tiiviisti seurataan potilaan hoidon etenemistä ja mahdollisten komplikaatioiden syntymistä. Jos potilaalle löytyy sisarusluovuttaja tai rekisteristä löytyy kudostyypiltään sopiva luovuttaja (siirtokeskuksen tekemä valinta), käydään siirtokeskuksessa keskustelu allogeeniseen siirtoon liittyvistä asioista potilaan, lähiomaisen ja mahdollisen sisarusluovuttajan kesken. Kun potilas on ilmoittanut keskustelun jälkeen haluavansa edetä siirtoon (ja sisarusluovuttaja samoin), voidaan tautitilanteen salliessa ryhtyä aktivoimaan siirtoaikataulua. Noin kolme viikkoa ennen kantasolujen siirtopäivää potilas ja sisarusluovuttaja tutkitaan polikliinisesti siirtoyksikössä. Mikäli tutkimuksissa ei ilmene estettä, edetään suunniteltuun intensiivihoitoon. Rekisterin luovuttaja tutkitaan rekisterin toimesta. Lopullisen arvion potilaan sopivuudesta siirtoon, luovuttajan valinnan ja potilaalle annettavan esihoidon tekee siirtoyksikkö.

Keskiriskin ja suuren riskin potilailla siirtoon pääsyn optimaalisin ajankohta on induktion tai yhden konsolidaation jälkeen.
 

Tietojen rekisteröinti

Hoito-ohjelman tiedot ovat SLR:n omaisuutta. Raportoitavat tiedot siirretään potilaan kirjallisella suostumuksella Suomen Hematologiseen Rekisteriin (SHR/FHRB). Raportoitavat tiedot voidaan siirtää joko suoraan rekisteriin tai ne voidaan ensin kerätä erillisille kaavakkeille ja niistä myöhemmin siirtää rekisteriin. Tietojen siirtäminen rekisteriin edellyttää sitä, että SHR on hyväksytty sairaanhoitopiireissä käyttöön (eettisen toimikunnan kannanotto ja shp:n johtajaylilääkärin hyväksyntä). Jokaisen ERVA-alueen vastuulääkäri huolehtii siitä, että SHR on saanut hyväksynnän alueellaan. Hän myös ohjeistaa tietojen keräämisen vastuualueellaan. Kerättyjä tietoja käsitellään salassa pidettävien tietojen vaatimusten mukaisesti. Vain nimettyjen henkilöiden on mahdollista tarkastella hoitotuloksia. SHR:n tiedoista tehdyistä yhteenvedoissa ja raporteissa yksittäisten potilaiden tietoja ei voida tunnistaa.

Allogeenisen kantasolusiirtohoidon saaneet potilaat raportoidaan tästä riippumatta transplantaatiorekistereihin normaalin käytännön mukaisesti ja tuloksia voidaan käyttää rekisterien tekemissä analyyseissä. Hoito-ohjelman tuloksista raportoidaan leukemiaryhmälle ja ne hyödynnetään niissä erillisissä hoitotutkimuksissa, joihin potilaita tästä hoito-ohjelmasta mahdollisesti suositellaan. Hoitotulokset pyritään myös raportoimaan alan kansainvälisissä lehdissä SLR:n toimesta. SLR päättää julkaisujen kirjoittajista erikseen.
 

Vastuulääkärit

Pirjo Koistinen
AML-2012-hoito-ohjelman vastuuhenkilö
Syöpätaudit ja hematologia, Medisiininen tulosalue, OYS
PL 20, 90029 OYS
pirjo.koistinen@ppshp.fi, puh (08) 315 4617

Kimmo Porkka
Hematologian klinikka, Medisiininen tulosyksikkö, HYKS
PL 372, Haartmaninkatu 4, 00029 HUS
kimmo.porkka@helsinki.fi, puh. 09 471 72338

Tapio Nousiainen
Sisätautien klinikka, KYS
PL 1777, 70211 Kuopio
tapio.nousiainen@kuh.fi, puh. (017) 173 311

Maija Itälä-Remes
osasto 015, TYKS
PL52, 20521 Turku
maija.itala-remes@tyks.fi, puh (02) 313 0000

Hannele Rintala
Sisätautien klinikka, TAYS
PL 2000, 33521 Tampere
hannele.rintala@pshp.fi, puh (03) 311 611
 

Potilaan tiedote

Versio 17.04.2012

Tietoa akuutista myelooisesta leukemiasta ja sen uudesta suomalaisesta hoito-ohjelmasta

16-VUOTIAIDEN JA SITÄ VANHEMPIEN AKUUTTIA MYELOOISTA LEUKEMIAA SAIRASTAVIEN POTILAIDEN HOITO-OHJELMA


Lyhenne: AML-2012

Arvoisa potilas

Tässä tiedotteessa kerrotaan akuutin myelooisen leukemian uudesta hoito-ohjelmasta, jonka piiriin pyritään saamaan mahdollisimman moni kyseiseen leukemiaan sairastuva aikuispotilas Suomessa. Hoito-ohjelma on Suomen Leukemiaryhmän laatima ja siinä hyödynnetään viimeaikaisin tutkimustieto taudista ja sen hoidosta.

Akuutin myelooisen leukemian hoidon yleisiä periaatteita

Akuutti myelooinen leukemia on aikuisten yleisin akuutti leukemia, jossa luuydin tuottaa epäkypsiä blastisoluja (leukemiasoluja) verenkiertoon, josta ne voivat levitä muualle elimistöön. Samanaikaisesti luuytimen normaali verisolumuodostus estyy ja aiheuttaa anemian, terveiden valkosolujen vähyyden ja verihiutaleiden kadon. Terveiden valkosolujen vähyys johtaa toistuviin infektioihin ja verihiutaleiden eli trombosyyttien kato lisää verenvuotoja. Veren suuri blastimäärä voi johtaa verenkiertohäiriöihin ja eri elinten normaalin toiminnan häiriintymiseen. Hoitamattomana tauti johtaa nopeasti kuolemaan.

Akuutin myelooisen leukemian hoidon kulmakivi on suuriannoksinen solunsalpaajalääkitys, joita annetaan muutaman päivän kuureina 4 – 6 viikon välein. Yleensä hoitokuureja tarvitaan useita. Hoidon päämääränä on taudista paraneminen, johon päästään tuhoamalla kaikki elimistössä olevat leukemiasolut.
Leukemian hoidot aiheuttavat veren kaikkien soluarvojen voimakkaan mutta ohimenevän laskun, mikä selittää suuren osan hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista. Haittavaikutuksina voi esiintyä väsymystä, tulehduksia ja verenvuotoja. Suun kipeytyminen, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, ripuli ja hiusten lähtö ovat myös tavallisia. Mahdollisuus lasten saamiseen huononee hoitojen takia.

Suurin osa haittavaikutuksista on kuitenkin pääsääntöisesti hoidettavissa tukihoidoin. Tukihoitoina tarvitaan verituotteita ja antibiootteja, joita annetaan toistuvasti laskimonsisäisesti. Hoitojen aikana joudutaan turvautumaan usein myös suonensisäiseen ravitsemushoitoon. Hoitojen helpottamiseksi tarvitaan lähes poikkeuksetta keskuslaskimokatetria, jonka anestesialääkäri laittaa paikallispuudutuksen avulla suureen laskimoon. Katetri on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön, eikä se estä esimerkiksi kotona käymistä hoitojen välissä.

Ensimmäisellä hoitojaksolla pyritään saavuttamaan remissio, jolloin leukemiasoluja ei enää nähdä luuytimessä, veriarvot ovat normaalistuneet ja leukemian mahdollisesti aiheuttamat oireet ovat hävinneet. Myöhempien hoitojaksojen tarkoituksena on hävittää mahdollinen mikroskoopilla havaitsematon jäännöstauti ja estää taudin uusiutuminen eli relapsi.

Normaalin käytännön mukaisesti hoidon tuloksia seurataan veri- ja luuydinnäytteiden avulla. Verinäytteitä otetaan voimakkaiden hoitojen jälkeen lähes päivittäin. Luuydinnäytteitä tutkitaan noin kuukauden kuluttua ensimmäisen hoidon alusta ja myöhemmin hoitokuurien jälkeen veriarvojen toivuttua sekä seurantavaiheessa neljä kertaa vuodessa kahden vuoden ajan. Kantasolujensiirron hyödyistä ja riskeistä järjestetään erillinen keskustelu niille potilaille, jotka ovat siihen soveliaita ja joille tätä hoitomuotoa tarjotaan 1 – 3 solunsalpaajakuurin jälkeen.
Hoitokuurit annetaan yleensä sairaalassa. Infektioiden ja verenvuotojen vaaran takia joudutaan hoitokuurien jälkeen olemaan sairaalassa yleensä muutamia viikkoja. Sairaalahoitojaksojen välillä lyhyet kotilomat ovat usein mahdollisia.

Hoito-ohjelman suunnittelija – Suomen Leukemiaryhmä

Maassamme akuuttien leukemioiden hoito ohjelmat on suunniteltu yli 25 vuoden ajan Suomen Leukemiaryhmän toimesta. Ryhmään kuuluu lääkäreitä pahanlaatuisia veritauteja hoitavista sairaaloista. Yhteisen suunnittelun ja tulosten seuraamisen tarkoituksena on kehittää Suomen oloihin parhaiten soveltuvia ja tehokkaita hoito ohjelmia. Käsillä oleva hoito-ohjelma toteutetaan kaikissa Suomen yliopistollisissa sairaaloissa ja joissakin keskussairaaloissa. Tähän mennessä toteutetuilla hoito- ja tutkimusohjelmilla saavutetut hoitotulokset ovat parantuneet koko ajan ja ovat myös kansainvälisesti arvioituna korkeatasoisia.

Miksi tämä hoito-ohjelma on laadittu?

Leukemian hoidossa käytetään monenlaisia solunsalpaajahoitojen yhdistelmiä, joilla on saavutettu kohtalaisen hyviä hoitotuloksia. Tällä hetkellä ei voida sanoa mikä yhdistelmistä on kaikkein paras. Tämän takia yksityiskohdiltaan toisistaan eroavia hoito-ohjelmia on syytä edelleen arvioida niin tehon kuin haittavaikutustenkin suhteen.
Tässä hoito-ohjelmassa kaikki potilaat saavat saman remissioon tähtäävän induktiohoidon sekä remission saavuttamisen jälkeen kolme konsolidaatiohoitoa taudin uusiutumisen estämiseksi. Potilaat jaetaan tiettyjen diagnoosivaiheessa todettujen riskitekijöiden perusteella kolmeen eri riskiluokkaan, mikä vaikuttaa siihen, suositellaanko etenemistä allogeeniseen kantasolusiirtoon, jos sopiva kantasolujen luovuttaja löytyy.

Akuutin myelooisen leukemian ennuste vaihtelee potilaittain huomattavasti. Diagnoosivaiheen löydösten perusteella hoitovasteen saannin mahdollisuutta ja leukemian uusiutumisen riskiä voidaan arvioida monin tavoin. Viime vuosina sairaalakäyttöön on kehitetty aiempaa herkempiä menetelmiä elimistöön hoidon jälkeen mahdollisesti jäävien leukemiasolujen eli jäännöstaudin toteamiseksi. Herkät tutkimusmenetelmät ovat tuoneet runsaasti uutta tietoa leukemian hoitoon, mutta niihin liittyy myös runsaasti selvitettäviä kysymyksiä sekä laboratoriotekniikan että tulosten arvioinnin kannalta. Tässä hoito-ohjelmassa nämä riskitekijät kartoitetaan uusien kansainvälisten ohjeiden mukaisesti ja mahdollista jäännöstautilöydöstä pyritään seuraamaan luuydinnäytteestä säännöllisin väliajoin aina 2 vuoteen saakka sairastumisesta.

Hoito-ohjelman tavoite

Hoitojen jatkuvan kehittämisen takia on tärkeää kerätä tiedot paitsi hoitotuloksista myös leukemian luonteesta ja potilaskohtaisista hoidon tuloksiin vaikuttavista tekijöistä. Ohjelmaan pyritään saamaan kaikki Suomessa hoidettavat 16-vuotiaat ja sitä iäkkäämmät voimakkaaseen solunsalpaaja-hoitoon soveltuvat akuuttia myelooista leukemiaa sairastavat potilaat. Hoitoon soveltuvuuttaa arvioidaan aikaisempaa paremmin hyödyntäen WHO:n toimintakykymittaristoa sekä muun sairastavuuden pisteytystä siihen kehitetyillä ohjeistuksilla.

Hoito-ohjelman tärkeä tavoite on saada myös iäkkäät potilaat parantavan hoidon piiriin ja samalla arvioida, parantaako voimakas hoito iäkkäiden potilaiden ennustetta, ja onko hoidon toksisuus hyväksyttävissä. Alle 65-vuotiaiden kohdalla hoitotuloksia voidaan verrata historiallisiin kontrolleihin eli AML-92 ja AML-03-hoitotutkimuksiin osallistuneiden potilaiden hoitotuloksiin.
Tässä hoito-ohjelmassa potilaiden ohjaaminen allogeeniseen kantasolusiirtohoitoon nopeutuu ja tehostuu. Samalla kaikki (myös iäkkäät) yleisten suositusten mukaan allogeenisen kantasolusiirtohoidon piiriin kuuluvat potilaat saadaan systemaattisesti poimittua siirto-ohjelmaan.
Hoito-ohjelman yksi tavoite on arvioida jäännöstaudin merkitys kaikissa riskiryhmissä potilaan ennusteeseen. Tässä hoito-ohjelmassa tätä tietoa kerätään entistä systemaattisemmin ja useammalla eri menetelmällä. Tieto voidaan hyödyntää tulevaisuudessa arvioitaessa sitä, missä vaiheessa ja minkä suuruinen jäännöstauti tulisi hoitoa tehostamalla pyrkiä eliminoimaan.

Diagnoosi-, remissio- ja mahdollisessa relapsivaiheessa kerättävät veri- ja luuydinnäytteet, sekä kliinisen tiedon keräys Suomen hematologiseen rekisteriin ja biopankkiin (FHRB) mahdollistavat akuutin leukemian hoidon jatkuvan kehitystyön. Rekisteriin kerätty data helpottaa ja nopeuttaa hoito-ohjelman tulosten tilastollista analysointia ja väliraporttien tekemistä. Tästä tutkimuksesta saatte erillisen tiedotteen ja suostumuskaavakkeen.

Teiltä pyydetään kirjallinen suostumus biopankkinäytteiden ottamiseen sekä hoitotietojen siirtämiseen ja raportointiin Suomen Hematologiseen Rekisteriin. Mahdollinen kieltäytymisenne tietojenne rekisteröinnistä tai tutkimusnäytteiden otosta ei vaaranna tautinne hoitoa tämän hoito-ohjelman tai muun tunnetun hoito-ohjeistuksen mukaisesti. Kaikki hoito-ohjelman aikana kerätty tieto käsitellään luottamuksellisena eikä hoito-ohjelmaan osallistuvan henkilöllisyys käy ilmi tehtävissä yhteenvedoissa eikä raporteissa. Suomen Hematologista Rekisteriä, johon tiedot kootaan, säilytetään tietosuojalainsäädännön edellyttämällä tavalla ja sen käyttö on hyväksytty Teitä hoitavassa sairaalassa.
 

AttachmentSize
Potilastiedote_AML-2012_17APR2012.pdf62.17 KB

APL

Akuutti promyelosyyttileukemia (APL) hoidetaan Espanjalaisen hoito-ohjelman mukaisesti

Diagnostiikka

Luuytimen aspiraationäyte

Morfologia

- Hypergranulaarinen M3, Auer-sauvakimput, usein lohkoutunut tuma

- Variantti M3v, mikrogranulaarinen

- Hyperbasofiilinen variantti

Pintamerkit

Tyypillisesti APL on CD13+, CD33+, CD34-, HLA-Dr-. Lisäksi solut voivat olla CD2+ ja CD9+.

Translokaation osoittaminen

Kromosomitutkimus (2152), tyypillisesti jokin translokaatiosta t(15;17)(selvästi tavallisin), t(11;17), t(5;17)

Bm-FISH (17837)

Luuytimen hematologinen fuusiogeeniseulonta (Bm-Fuus-mR 8906)

Koagulopatia

Status

P-Hyyttek (8665)

Hoito

Hoidon tavoite

Useimmiten on mahdollista pyrkiä molekulaariseen remissioon ja pysyvään paranemiseen. Tähän päästään tavallisesti kemoterapialla (70-80 %:ssa).

 

Refraktorisille ja relaboituneille potilaille annetaan 2. linjan hoitoja ja pyritään mahdollisuuksien mukaan allogeeniseen kantasolujensiirtoon. Jos allogeeninen siirto ei ole mahdollisen mutta on päästy molekulaariseen remissioon, myös autologista siirtoa voidaan harkita.

Hoidon valinta

- Pieni ja keskiriski: espanjalainen hoito-ohjelma

- Suuri riski: eurooppalainen hoito-ohjelma

- Potilaille, joille ei voida antaa antrasykliinihoitoa voidaan yksilöittäin harkita tretinoiini-, arseenitrioksidi- ja gemtutsumabi-otsogamisiini-hoitoa yhdistelmähoidossa tai monoterapiana.



Akuutti promyelosyyttileukemia, espanjalainen hoito-ohjelma

Ohjelman mukaan hoidetaan antrasykliiniä sietävät pienen ja keskiriskin potilaat. Ks. riskiluokittelu yllä.

 

Annetaan

- induktiohoito ja kolme konsolidaatiohoitoa.

- Annokset riippuvat riskiryhmästä ja iästä.

- Molekulaariseen remissioon päässeet potilaat saavat ylläpitohoitoa.

- Potilaat, joille jää konsolidaatiohoidon jälkeen jäännöstauti tai jotka relaboituvat, pyritään hoitamaan kantasolujensiirrolla, ellei estettä ole.

Induktiohoito

Tretinoiini + idarubisiini

Tretinoiini (ATRA)

20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po.

Tretinoiinia annetaan päivästä 1 alkaen remission saavuttamiseen saakka tai maksimaalisesti 90 päivää. Jos ilmaantuu merkkejä ATRA-oireyhtymästä (ks. alla), aloitetaan deksametasoni 10 mg x 2 po. tai iv.

Idarubisiini 12 mg/m2 inf

Alle 70-vuotiaat potilaat: päivinä 2, 4, 6 ja 8, yhteensä 4 annosta.

70 vuotta täyttäneet potilaat: päivinä 2, 4 ja 6, yhteensä 3 annosta.

Konsolidaatiohoito riskiluokituksen mukaan (sisältää muutoksia 181210)

Konsolidaatiohoitoon siirrytään, jos potilas on induktiohoidon jälkeen morfologisessa remissiossa. Molekulaarista remissiota ei kannata tutkia induktiohoidon jälkeen. Jäännöstauti on siinä vaiheessa usein todettavissa, vaikka hoitotulos lopulta on hyvä.

Pienen riskin potilaat (muutettu aiemmasta)

Pienen riskin konsolidaatiohoito no 1

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 5 mg/m2 päivinä 1-4

Pienen riskin konsolidaatiohoito no 2

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po. päivinä 1-14.

Mitoksantroni 10 mg/m2 päivinä 1-3, yhteensä 3 annosta (pienennetty aiemmasta)

Pienen riskin konsolidaatiohoito no 3

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 12 mg/m2 päivänä 1

Keskisuuren riskin potilaat (muutettu aiemmasta)

Keskisuuren riskin konsolidaatiohoito no 1

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 7 mg/m2 päivinä 1-4.

Keskisuuren riskin konsolidaatiohoito no 2

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po. päivinä 1-14.

Mitoksantroni 10 mg/m2 päivinä 1-3 (pienennetty aiemmasta)

Keskisuuren riskin konsolidaatiohoito no 3

Tretinoiini: 20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po. päivinä 1-14.

Idarubisiini 12 mg/m2 päivinä 1-2.

Akuutti promyelosyyttileukemia,  suuren riskin potilaat

Tämän eurooppalaisen ohjelman mukaan hoidetaan potilaat, joiden leukosyyttiarvo diagnoosivaiheessa on vähintään 10 x 109/l.

 

Annetaan

- induktiohoito ja kaksi konsolidaatiohoitoa.

- Sytarabiini- ja tretinoiiniannokset riippuvat iästä.

- Molekulaariseen remissioon päässeet potilaat saavat ylläpitohoitoa.

- Potilaat, joille jää konsolidaatiohoidon jälkeen jäännöstauti tai jotka relaboituvat, pyritään hoitamaan kantasolujensiirrolla, ellei estettä ole.

Induktiohoito

Tretinoiini+daunorubisiini+sytarabiini

Tretinoiini (ATRA)

20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po.

Tretinoiinia annetaan päivästä 1 alkaen remission saavuttamiseen saakka tai maksimaalisesti 90 päivää. Jos ilmaantuu merkkejä ATRA-oireyhtymästä (ks. alla), tretinoiini tauotetaan ja aloitetaan deksametasoni 10 mg x 2 po. tai iv. Tilanteen rauhoituttua tretinoiini aloitetaan uudestaan oireita tarkkaan seuraten.

Daunorubisiini 60 mg/m2 inf. päivinä 2, 4, ja 6

Sytarabiini 200 mg/m2 jatkuvana infuusiona päivinä 2-8

Suuren riskin konsolidaatiohoito no 1

Daunorubisiini 60 mg/m2

inf. päivinä 1-3, yhteensä 3 annosta

Sytarabiini 200 mg/m2

jatkuvana infuusiona päivinä 1-7

Suuren riskin konsolidaatiohoito no 2

Daunorubisiini 45 mg/m2

inf. päivinä 1-3, yhteensä 3 annosta

Sytarabiini

Ikä alle 50 v: 1000 mg/m2 x 2 päivinä 1-5, yhteensä 10 annosta

Ikä 50-60 v: 750 mg/m2 x 2 päivinä 1-5, yhteensä 10 annosta

Ikä yli 60 v: 1000 mg/m2 x 2 päivinä 1-4, yhteensä 8 annosta

It.-hoito

It.-hoito annetaan suuren riskin potilaille.

Sytarabiini 100 mg it.

yhteensä viisi kertaa konsolidaatiohoitojen aikana trombosyyttipitoisuuden ollessa yli 40 x 109/l.

 

It.-hoitojen väli on vähintään 1 viikko.

 

Sytarabiinia ei anneta samanaikaisesti (+/- 2 päivää) suuriannoksisen infuusiona annetun sytarabiinin kanssa.

 



Hoitotuloksen arviointi konsolidaatiohoidon jälkeen

Luuytimen aspiraationäytteestä tutkitaan morfologia ja RT-PCR. Jos potilas on kummallakin menetelmällä arvioituna täydellisessä molekulaarisessa remissiossa, siirrytään ylläpitohoitoon. Jos todetaan jäännöstauti, pyritään kantasolujensiirtoon tai harkitaan gemtutsumabiotsogamisiini- ja arseenitrioksidihoitoja.

Ylläpitohoito kaikille riskiryhmille

Ylläpitohoidon kesto on 2 vuotta

Merkaptopuriini

50 mg/m2 x 1 po. päivittäin

Metotreksaatti

15 mg/m2 kerran viikossa po. (alkuperäisessä ohjelmassa annetaan im.)

Tretinoiini

20 v täyttäneet potilaat 22,5 mg/m2 x 2 po., alle 20-vuotiaat potilaat 12,5 mg/m2 x 2 po. 15 päivän ajan joka kolmas kuukausi.

Luokitus

Hoito-ohjelmia

AI-ETI

Suomen leukemiaryhmän AML96 ohjelman hoito. Hoito on verraten hyvin siedetty, mutta relapseja tulee runsaasti. Induktiohoitona on 6 päivän AI-hoito, minkä jälkeen annetaan kaksi ETI-hoitoa. Näiden jälkeen annetaan oraalista merkaptopuriini- metotreksaatti -ylläpitohoitoa kunnes kolme vuotta on kulunut diagnoosihetkestä tai kunnes ilmaantuu relapsi.

Käyttöaiheet


  • Iäkkäiden AML-taudin hoito

AI-hoito 6 päivää


  • Sytarabiini 100 mg/m2 x 2 15 minuutin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1-6
  • Idarubisiini 12 mg/m2 10 minuutin infuusiona päivinä 4 ja 6 (2 annosta)

ETI‑hoito


  • Etoposidi 80 mg/m2 x 2 po. päivinä 1‑5
  • Tioguaniini 100 mg/m2 x 2 po. päivinä 1‑5
  • Idarubisiini 15 mg/m2 x 1 po. päivinä 1‑3

Merkaptopuriini ‑ metotreksaatti ‑ ylläpitohoito


  • Merkaptopuriini 70 mg/m2 kerran päivässä po.
  • Metotreksaatti 15 mg/m2 kerran viikossa po.

Kirjallisuutta


Suomen leukemiaryhmän tutkimusprotokolla

AML2003

Sisäänottokriteerit

Ikä 16-65 v, AML WHO kriteerein, potilaan suostumus. Potilastiedotteita ja suostumuslomakkeita on osastoilla, pkl:lla ja tämän sivun alalaidassa liitteenä (attachment)

Poissulkukriteerit

APL, KMLbla, muu sairaus estää voimakkaan hoidon antamisen, raskaus, imetys.

Diagnoosivaiheen tutkimukset

Anamneesi

Selvitetään sekundaarileukemian mahdollisuus, onko potilas saanut säde- tai solunsalpaajahoitoa tai onko hän altistunut erityisen voimakkaasti luuydintä vaurioittaville kemikaaleille tai säteilylle. Selvitetään sisarusten olemassaolo ja heidän terveydentilansa karkeasti. Hoidon toteutumiseen vaikuttavat muut sairaudet, lääkitys ja allergiat.

Status

Kartoitetaan infektio- ja vuototilanne, etsitään taudin ekstramedullaarisia ilmentymiä (imusolmukealueet, perna ja maksa, iho, ikenet, rinnat, kivekset), arvioidaan vitaalielinten tila ja potilaan suorituskyky.

Laboratoriotutkimukset

Akuutin leukemian alkukokeet edellä olevan mukaisesti.

Muut tutkimukset

Vatsan UÄ: pernan ja maksan koko ja rakenne. Thorax-röntgenkuva. Infektioiden kartoitus tilanteen mukaan. EKG. Muut tutkimukset tilanteen mukaan.

Potilaan sisarusten kudostyypitykset

On tärkeää järjestää alle 61-vuotiaiden mahdollisesti allogeniseen siirtoon soveltuvien potilaiden sisarusten HLA-tyypitys nopeasti! Luovuttajaehdokkailla ei saa olla sellaisia vaikeita sairauksia, jotka aiheuttaisivat siirteen luovutuksen yhteydessä riskejä.

Induktio- ja konsolidaatiohoitojen aikaiset tutkimukset

Luuydinnäytteet

Luuytimestä tutkitaan induktiohoidon ja jokaisen konsolidaatiohoidon jälkeen

  • Morfologia
  • Valittu jäännöstaudin markkeri, jos sellainen on diagnoosivaiheessa löydetty. Jos markkeri tutkitaan kromosomilaboratoriossa, otetaan lisäksi näytettä 7-10 ml kahteen CPT-putkeen mahdollisia myöhemmin tehtäviä täydentäviä tutkimuksia varten (blancho 99999).
  • Mononukleaaristen solujen eristys ja mRNA:n eristys kantasolulaboratoriossa (Bm-SoluHem 19465).

Hoitojaksojen yhteydessä arvioidaan:

Neutropenian kesto (< 0,5 x 109/l), trombosytopenian kesto (< 50 x 109/l), korkein CRP, kuumepäivien lukumäärä (³38 oC), sairaalapäivien lukumäärä, huonoin suoriutumiskyky , infektion vaikeusaste, veriviljely-positiiviset infektiot, suolitoksisuus, maksatoksisuus, CNS-toksisuus, ihotoksisuus, muu mahdollinen toksisuus, punasolusiirtojen ja trombosyyttisiirtojen tarve.

Kantasolujen luovuttajan hakeminen

HLA II -näyte sisarus- tai rekisteriluovuttajan hakua varten tutkitaan, jos siirto on aiheellinen riskiryhmäluokituksen ja jos se on mahdollinen allogeenisen siirron edellytysten perusteella. Näyte tutkitaan siirtoikäisiltä potilailta viimeistään ennen toista hoitoa.

 

Optimaalisen hoitotuloksen kannalta on tärkeää selvittää luovuttajan olemassaolo mahdollisimman nopeasti diagnoosivaiheessa. Ainakin alustavasti tiedon tulisi olla käytettävissä sisarusluovuttajan osalta päivään 28 mennessä (1. HLA-tyypityksen tulos) ja rekisteriluovuttajan osalta päivään 56 mennessä (mahdollisesti sopivia ehdokkaita rekisterissä).

Seurantavaiheen tutkimukset konsolidaatiohoidon päätyttyä

1.- 2. vuosikonsolidaatiohoidon päättymisestä

  • täydellinen verenkuva 1 kk välein.
  • luuytimen aspiraationäyte 3 kk välein:

            morfologia

            valittu residuaalitaudin markkeri,

            mononukleaaristen solujen eristys ja mRNA:n eristys kantasolulaboratoriossa (Bm-SoluHem 19465).

3. - 5. vuosikonsolidaatiohoidon päättymisestä

  • täydellinen verenkuva 4 kk välein.
  • 3. vuodesta alkaen luuydin tutkitaan relapsiepäilyn herätessä.

6. - 10. vuosikonsolidaatiohoidon päättymisestä

  • täydellinen verenkuva 6 kk välein.
  • luuydin tutkitaan relapsiepäilyn herätessä.
AttachmentSize
Aml2003POT1.doc67.5 KB
Aml2003POTruots.doc29.5 KB

Riskiluokitus

Potilaat jaetaan 1) pienen, 2) keskisuuren ja 3) suuren riskin ryhmiin diagnoosivaiheen löydösten ja ensimmäisen induktiohoidon tuloksen perusteella.

Pieni riski


Pienen riskin ryhmään kuuluvat ne potilaat, joiden kohdalla kaikki alla olevat kriteerit täyttyvät.

1. De novo tai sekundaarileukemia

2. Karyotyyppi

  • t(8;21), inv(16)(p13;q22) tai t(16;16)(p13;q22) ja
  • korkeintaan yksi muu poikkeavuus, joka ei saa olla suuren riskin poikkeavuus.

3. Muut kriteerit

  • Diagnoosivaiheen leukosyyttien pitoisuus on alle 100 x 109/l.
  • Diagnoosivaiheessa ei ole ekstramedullaarista leukemiaa.
  • Ensimmäisen induktiohoidon jälkeen luuytimen blastien osuus on korkeintaan 10 %.

Keskisuuri riski


Keskisuuren riskin ryhmään kuuluvat ne potilaat, joiden kohdalla kaikki alla olevat kriteerit täyttyvät.

1. De novo leukemia

2. Karyotyyppi

  • normaali tai ei määritettävissä
  • +8, -Y, +6, del(12p) tai muu, mutta suureen riskiin kuulumaton poikkeavuus.
  • 2 poikkeavuutta lukuun ottamatta pienen ja suuren riskin ryhmään kuuluvia poikkeavuuksia.

3. Muut kriteerit

  • Diagnoosivaiheessa leukosyyttien pitoisuus on alle 100 x 109/l
  • Diagnoosivaihessa ei ole ekstramedullaarisia infiltraatioita (esimerkiksi iholeukemia, keskushermostoleukemia, yli 3 cm läpimittaisia imusolmukkeita, pernan pisin mitta yli 16 cm, useita kloroomia).
    • Esimmäisen induktiohoidon jälkeen luuytimen blastien osuus on korkeintaan 10 %.

Suuri riski


De novo tai sekundaarileukemia. Suuren riskin ryhmään kuuluvat ne potilaat, joiden kohdalla yksikin alla olevista kriteereistä täyttyy.

1.            Karyotyyppi

  • -5, del(5q), -7, del(7q), inv(3q), t(3q21-26), poikkeava 11q23, 20q, 21q, 17p, del(9q), t(6;9), t(9;22).
  • 3 poikkeavuutta.
  • Jokin edellä mainittu suuren riskin poikkeavuus ja lisäksi jokin pienen tai keskisuuren riskin poikkeavuus.

2.     Sekundaarileukemia, jossa on keskisuuren riskin karyotyyppi, karyotyyppi on normaali tai karyotyyppiä ei ole määritetty.

3.            Muut kriteerit

  • B-leuk diagnoosivaiheessa yli 100 x 109/l.
  • Ekstramedullaarinen leukemian manifestaatio.
  • Minimaalisesti erilaistunut AML (FAB M0), akuutti erytroleukemia (FAB M6), ja akuutti megakaryosyyttileukemia (FAB M7) sekä akuutti hybridileukemia modifioidun EGIL-luokituksen mukaan.
  • Monilinjainen dysplasia WHO:n luokituksen mukaan.
  • Ensimmäisen induktiohoidon jälkeen luuytimen blastien osuus on yli 10 %.

4.     Myelodysplastisen oireyhtymän tai myelodysplastisen myeloproliferatiivisen taudin jälkeen kehittynyt AML. Edellytyksenä on, että perustauti on ollut diagnosoituna 3 kk ennen AML-diagnoosin tekoa.

Epäselvä riski

Jos riskiluokitusta ei voida tehdä tietojen puuttuessa, potilaan katsotaan hoitovalintojen osalta kuuluvan keskisuuren riskin ryhmään.

Induktiohoidot

Huom!: Randomisaatio IAT tai IdAraC-Ida-hoitoon

1. induktiohoito, randomoitu IAT-hoitoon


 

Alle 60-vuotiaat potilaat, 9 pv hoito

Idarubisiini 12 mg/m2 päivinä 1, 3 ja 5, 15 minuutin infuusiona, yhteensä 3 annosta.

Sytarabiini 50 mg/m2 15 min infuusiona päivänä 1 ja jatkuvana infuusiona 100 mg/m2/vrk päivinä  1 - 9, yhteensä koko hoidossa 950 mg/m2.

Tioguaniini 75 mg/m2 suun kautta 12 tunnin välein päivinä 1 - 9, yhteensä 18 annosta.

Sytarabiini- ja tioguaniinihoidon kesto lyhennetään 7 päiväksi, jos potilaalla on vaikea infektio kuten sepsis, lohkokeuhkokuume tms.

 

Lääke

Annos mg/m2

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Idarubisiini

12

15 min inf

x 1

1, 3 ja 5

Sytarabiini

50

nopea inf

x 1

1

Sytarabiini

100

24 t inf

jatkuva inf

1 - 9

Tioguaniini

75

po.

x 2

1 - 9

 

60 vuotta täyttäneet potilaat, 7 pv hoito

Idarubisiini 12 mg/m2 päivinä 1, 3 ja 5, 15 minuutin infuusiona, yhteensä 3 annosta.

Sytarabiini 50 mg/m2 15 min infuusiona päivänä 1 ja jatkuvana infuusiona 100 mg/m2/vrk päivinä  1 - 7, yhteensä koko hoidossa 750 mg/m2.

Tioguaniini 75 mg/m2 suun kautta 12 tunnin välein päivinä 1 - 7, yhteensä 14 annosta.

 

Lääke

Annos mg/m2

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Idarubisiini

12

15 min inf

x 1

1, 3 ja 5

Sytarabiini

50

nopea inf

x 1

1

Sytarabiini

100

24 t inf

jatkuva inf

1 - 7

Tioguaniini

75

po.

x 2

1 - 7

 

1. induktiohoito, randomoitu IdAraC-Ida-hoitoon

Alle 60-vuotiaat potilaat, 7 pv hoito

Sytarabiini 1000 mg/m2 3 tunnin infuusiona x 2 päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 12 mg/m2 15 minuutin infuusiona päivinä 5 - 7, yhteensä 3 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1 gtt x 4 kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

1000 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Idarubisiini

12 mg/m2

15 min inf

x 1

5 - 7

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

60 vuotta täyttäneet potilaat, 6 pv hoito

Sytarabiini 750 mg/m2 3 tunnin infuusiona x 2 päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 12 mg/m2 infuusiona päivinä 4 – 6, yhteensä 3 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1 gtt x 4 kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

750 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Idarubisiini

12 mg/m2

15 min inf

x 1

4 - 6

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

2. induktiohoito, MEA +/- GO

Toinen induktiohoito annetaan vain niille potilaille, joilla 1. induktiohoidon jälkeen blastien osuus nor­mosellulaarisessa tai hypersellulaarisessa luuytimessä on yli 10 %.

Alle 60-vuotiaat potilaat

Mitoksantroni 12 mg/m2 30 min iv. infuusiona kerran päivässä päivinä 2 - 5, yhteensä 4 annosta.

Etoposidi (etoposidifosfaattina) 100 mg/m2 20 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 1 - 4, yhteensä 4 annosta.

Sytarabiini 1000 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

Gemtutsumabi otsogamisiini (GO) potilaan kehon pinta-alan mukaan 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) 2 tunnin infuusiona päivänä 1. GO laimennetaan 100 ml:aan 0,9 % NaCl. GO ei anneta niille potilaille, joille allogeeninen kantasolujensiirto on mahdollinen hoitomuoto.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

12 mg/m2

30 min inf

x 1

2 - 5

Etoposidi

100 mg/m2

20 min inf

x 1

1 - 4

Sytarabiini

1000 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

Gemtutsumabi otsogamisiini (MylotargR) jos ei allosiirtoa

5 mg jos pinta-ala on alle 1,7 m2

10 mg jos pinta-ala on vähintään 1,7 m2

2 t inf

x 1

1

 

60 vuotta täyttäneet potilaat

Mitoksantroni 8 mg/m2 30 min infuusiona kerran päivässä päivinä 2 – 5, yhteensä 4 annosta.

Etoposidi (etoposidifosfaattina) 100 mg/m2 20 min infuusiona kerran päivässä päivinä 1 – 4, yh­teensä 4 annosta.

Sytarabiini 500 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

Gemtutsumabi otsogamisiini (GO) potilaan kehon pinta-alan mukaan 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) 2 tunnin infuusiona päivänä 1. GO laimennetaan 100 ml:aan 0,9 % NaCl.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

8 mg/m2

30 min inf

x 1

2 - 5

Etoposidi

100 mg/m2

20 min inf

x 1

1 - 4

Sytarabiini

500 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

Gemtutsumabi otsogamisiini (MylotargR)

5 mg jos pinta-ala on alle 1,7 m2

10 mg jos pinta-ala on vähintään 1,7 m2

2 t inf

x 1

1

 

Siirtyminen konsolidaatiohoitoon

Jos 1. tai 2. induktiohoidon jälkeen luuytimen blastien osuus on 10 % tai vähemmän, siirrytään konsolidaatiohoito-ohjelmaan. Jos 2. induktiohoidon jälkeen luuytimen blastien osuus on yli 10 %, jatkohoito annetaan hoitavan lääkärin harkinnan mukaisesti.

Konsolidaatio-pieni riski

 

Yhteensä annetaan 3 konsolidaatiohoitoa, joista 2. ja 3. konsolidaatiohoidon annokset ovat pienempiä kuin keskisuuren ja suuren riskin hoidoissa.

Jäännöstauti, kantasolujensiirto, gemtutsumabi otsogamisiini (GO)

Jos todetaan jäännöstauti ennen toista konsolidaatiohoitoa (yli 1 %) tai ennen 3. konsolidaatiohoitoa (yli 0,3 %), tehdään alle 61-vuotiaille potilaille allogeeninen kantasolujensiirto sisarukselta tai rekisteriluovuttajalta mahdollisuuksien mukaan. Hyväkuntoisille yli 61-vuotiaille potilaille, joilla on tautinsa puolesta hyvin painava indikaatio allogeeniseen siirtoon, voidaan se tehdä kevennettyä esihoitoa käyttäen. Siirtoedellytykset harkitaan yksilöllisesti.

 

Jos ennen 2 konsolidaatiohoitoa todetaan jäännöstauti (yli 0,3 %) eikä allogeeninen siirto ole mahdollinen, annetaan 2. ja 3. konsolidaatiohoito keskiriskin solunsalpaaja-annoksin ja niiden yhteydessä GO-hoito.

1. konsolidaatio HDAraC + Ida

Alle 60-vuotiaat potilaat

Sytarabiini 1500 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 8 mg/m2 15 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 5 – 7, yhteensä 3 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

1500 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

5 - 7

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

60-vuotta täyttäneet potilaat

Sytarabiini 750 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 8 mg/m2 15 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 5 - 6.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

750 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

5 - 6

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

2. konsolidaatio Mito-IDAraC

Ennen toista konsolidaatiohoitoa todetun jäännöstaudin vaikutus hoitoon: ks yllä!

Alle 60-vuotiaat potilaat

Mitoksantroni 12 mg/m2 30 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 2 - 5.

Sytarabiini 1000 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1-4.

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

12 mg/m2

30 min inf

x 1

2 - 5

Sytarabiini

1000 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

60-vuotta täyttäneet potilaat

Mitoksantroni 8 mg/m2 30 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 2 - 5.

Sytarabiini 750 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

8 mg/m2

30 min inf

x 1

2 - 5

Sytarabiini

750 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

3. konsolidaatio MACE

Ennen toista konsolidaatiohoitoa todetun jäännöstaudin vaikutus hoitoon: ks yllä!

 

M-amsakriini 100 mg/m2 kerran päivässä 2 tunnin infuusiona päivinä 1 - 4.

Sytarabiini 100 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivinä 1 - 5 (voidaan keskeyttää etoposidin ja amsakriinin annon ajaksi).

Etoposidi (etoposidifosfaattina) 100 mg/m2 kerran päivässä 20 minuutin infuusiona päivinä 1-5.

P-K on oltava yli 3,7 ennen amsakriini-hoidon antamista.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Amsakriini

100 mg/m2

2 t inf

x 1

1 – 4

Sytarabiini

100 mg/m2

jatkuva inf

jatkuva inf

1 – 5

Etoposidi

100 mg/m2

20 min inf

x 1

1 – 5

 

Neuroleukemian profylaksi

Neuroleukemian ennaltaehkäisevä hoito annetaan vain seuraaviin riskiryhmiin kuuluville potilaille:

  • Kromosomin 16 inversio
  • Akuutti myelomonosyyttileukemia tai monosyyttileukemia (FAB-tyyppi M4 tai M5) ja diagnoosivaiheen B-leuk > 40 x 109/l
  • Akuutti myelomonosyyttileukemia tai monosyyttileukemia (FAB-tyyppi M4 tai M5) ja ekstramedullaarinen infiltraatti (mm. iho, imusolmukkeet yli 3 cm, perna).

 

Remissioon pääsyn jälkeen ja trombosyyttipitoisuuden ollessa yli 40 x 109/l annetaan sytarabiinia intratekaalisesti 100 mg yhteensä 5 annosta. It.-hoitojen väli on vähintään 1 viikko. Iv. ja it. annon välin tulee olla vähintään 48 tuntia, kun iv. infuusiona annettavan sytarabiinin annos on yli 500 mg/m2.

Konsolidaatio-keskisuuri riski

Yhteensä annetaan kolme konsolidaatiohoitoa jos allogeenista kantasolujensiirtoa ei tehdä.

Kantasolujensiirto, jäännöstauti, gemtutsumabi otsogamisiini (GO)

Jos sopiva luovuttaja on olemassa alle 61-vuotiaalle potilaalle, allogeeninen siirto tehdään 1. konsolidaatiohoidon jälkeen jäännöstaudista riippumatta. Jos induktiohoidolla on saavutettu morfologinen remissio, ennen siirtoa annettava 1. konsolidaatiohoito on kevyempi kuin muiden potilaiden 1. konsolidaatiohoito. Hyväkuntoisilla yli 61-vuotiailla potilailla, joilla on tautinsa puolesta hyvin painava indikaatio allogeeniseen siirtoon, se voidaan tehdä kevennettyä esihoitoa käyttäen. Siirtoedellytykset harkitaan yksilöllisesti.

 

Jos luovuttajaa ei ole eikä 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todeta jäännöstautia, annetaan yhteensä kolme konsolidaatiohoitoa.

 

Jos sisarus- eikä rekisterisiirto ole mahdollinen potilaalle, jolla 1. konsolidaatiohodon jälkeen on jäännöstauti, annetaan 2. ja 3. konsolidaatiohoidon yhteydessä GO-hoito.

Kevennetty 1. konsolidaatio allogeeniseen sisarussiirtoon meneville remissiopotilaille

Sytarabiini 500 mg/m2 3 tunnin iv-infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 8 mg/m2 15 min iv-infuusiona kerran päivässä päivinä 5 - 6.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

500 mg/m2

3 t inf

x 2

1 – 4

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

5 – 6

Kortikosteroidisilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 – 4

 

1. konsolidaatio muille kuin allogeeniseen sisarussiirtoon meneville remissiopotilaille, HDAraC+Ida

Alle 60-vuotiaat potilaat

Sytarabiini 1500 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 8 mg/m2 15 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 5 – 7, yhteensä 3 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

1500 mg/m2

3 t inf

x 2

1 – 4

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

5 – 7

Kortikosteroidisilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 – 4

 

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todetaan jäännöstauti, tehdään allogeeninen kantasolujensiirto myös rekisteriluovuttajalta mahdollisuuksien mukaan.

60-vuotta täyttäneet potilaat

Sytarabiini 750 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 8 mg/m2 kerran päivässä päivinä 5 – 6, yhteensä 2 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

750 mg/m2

3 t inf

x 2

1 – 4

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

5 – 6

Kortikosteroidisilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 – 4

 

2. konsolidaatio, Mito-HDAraC

Alle 60-vuotiaat potilaat

Mitoksantroni 12 mg/m2 30 minuutin infuusiona, kerran päivässä päivinä 2 – 5, yhteensä 4 annosta.

Sytarabiini 1500 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti eikä kantasolujensiirtoon ole mahdollisuutta, annetaan lisäksi gemtutsumabi otsogamisiini 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) 2 tunnin infuusiona päivänä 1.

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti tehdään kantasolujensiirto 2. konsolidaation jälkeen mahdollisuuksien mukaan, jos sitä ei tehty 1. konsolidaation jälkeen.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

12 mg/m2

30 min inf

x 1

2 – 5

Sytarabiini

1500 mg/m2

3 t inf

x 2

1 – 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 – 4

Gemtutsumabi otsogamisiini osalle potilaista

5 tai 10 mg/potilas

ks yllä

2 t inf

1

1

 

60-vuotta täyttäneet potilaat

Mitoksantroni 8 mg/m2 30 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 2 – 5, yhteensä 4 annosta.

Sytarabiini 750 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti, annetaan lisäksi gemtutsumabi otsogamisiini 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) 2 tunnin infuusiona päivänä 1.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

8 mg/m2

30 min inf

x 1

2 – 5

Sytarabiini

750 mg/m2

3 t inf

x 2

1 – 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 – 4

Gemtutsumabi otsogamisiini osalle potilaista

5 tai 10 mg/potilas

ks yllä

2 t inf

1

1

 

3. konsolidaatio, MACE

M-amsakriini 100 mg/m2 kerran päivässä 2 tunnin infuusiona päivinä 1 – 5 yhteensä 5 annosta.

Sytarabiini 200 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivinä 1 - 5. (voidaan keskeyttää etoposidin ja amsakriinin annon ajaksi).

Etoposidi (etoposidifosfaattina) 100 mg/m2 kerran päivässä 20 minuutin infuusiona päivinä 1 – 5, yhteensä 5 annosta.

 

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti eikä kantasolujensiirtoon ole mahdollisuutta, annetaan lisäksi gemtutsumabi otsogamisiini 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) infuusiona päivänä 1.

 

P-K oltava yli 3,7 ennen amsakriini-hoidon antamista.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Amsakriini

100 mg/m2

2 t inf

x 1

1 – 5

Sytarabiini

200 mg/m2

24 t inf

jatkuva inf

1 – 5

Etoposidi

100 mg/m2

20 min inf

x 1

1 – 5

Gemtutsumabi otsogamisiini osalle potilaista

5 tai 10 mg/potilas

ks yllä

2 t inf

1

1

 

Neuroleukemian profylaksi

Neuroleukemian ennaltaehkäisevä hoito annetaan vain seuraaviin riskiryhmiin kuuluville potilaille:

  • Kromosomin 16 inversio
  • Akuutti myelomonosyyttileukemia tai monosyyttileukemia (FAB-tyyppi M4 tai M5) ja diagnoosivaiheen B-leuk > 40 x 109/l
  • Akuutti myelomonosyyttileukemia tai monosyyttileukemia (FAB-tyyppi M4 tai M5) ja ekstramedullaarinen infiltraatti (mm. iho, imusolmukkeet yli 3 cm, perna).

 

Remissioon pääsyn jälkeen ja trombosyyttipitoisuuden ollessa yli 40 x 109/l annetaan sytarabiinia intratekaalisesti 100 mg yhteensä 5 annosta. It.-hoitojen väli on vähintään 1 viikko. Iv. ja it. annon välin tulee olla vähintään 48 tuntia, kun iv. infuusiona annettavan sytarabiinin annos on yli 500 mg/m2.

Konsolidaatio-suuri riski

Jäännöstauti, kantasolujensiirto, gemtutsumabiotsogamisiini (GO)

Denovo tai sekundaari leukemia

Jos alle 61-vuotiaalle potilaalle on olemassa luovuttaja, allogeeniseen siirtoon mennään 1. konsolidaatiohoidon jälkeen. Hyväkuntoisilla yli 61-vuotiailla potilailla, joilla on tautinsa puolesta hyvin painava indikaatio allogeeniseen siirtoon, se voidaan tehdä kevennettyä esihoitoa käyttäen. Siirtoedellytykset harkitan yksilöllisesti.

Jos allogeeninen siirto ei ole mahdollinen, potilas saa 4 konsolidaatiohoitoa.

Jos jäännöstauti todetaan 1.konsolidaatiohoidon jälkeen otetussa näytteessä, annetaan 2.- 4. konsolidaatiohoidon yhteydessä gemtutsumabi otsogamisiini -hoito, jos kantasolujensiirtoon ei ole mahdollisuutta.

MDSAML

Allogeeninen siirto tehdään heti kun sen on mahdollista ja blastien osuus on korkeintaan 10 %. Tarvittaessa annetaan ennen siirtoa redusoitu konsolidaatiohoito.

 

Jos allogeeninen siirto ei ole mahdollinen, annetaan tarpeen mukaan redusoidut konsolidaatiohoidot ohjelman mukaisesti.

1. konsolidaatio, HDAraC-Ida

Alle 60-vuotiaat potilaat

Sytarabiini 1500 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 – 4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 8 mg/m2 kerran päivässä 15 minuutin infuusiona päivinä 5 – 7, yhteensä 3 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja -tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

1500 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

5 - 7

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

Kantasolujensiirto tehdään sisarusluovuttajalta 1. konsolidaatiohoidon jälkeen ja rekisteriluovuttajalta 1. tai 2. konsolidaatiohoidon jälkeen.

60-vuotta täyttäneet potilaat

Sytarabiini 750 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1-4, yhteensä 8 annosta.

Idarubisiini 8 mg/m2 kerran päivässä 15 minuutin infuusiona päivinä 5-6, yhteensä 2 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1-4.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Sytarabiini

750 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

5 - 6

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

 

2. konsolidaatio, Mito-HDAraC

Alle 60-vuotiaat potilaat

Mitoksantroni 12 mg/m2 30 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 2 - 5.

Sytarabiini 1500 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti, annetaan lisäksi gemtutsumabi otsogamisiinia 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) infuusiona päivänä 1, jos allogeeniseen kantasolujensiirtoon ei ole mahdollisuutta.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

12 mg/m2

30 min inf

x 1

2 - 5

Sytarabiini

1500 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

Gemtutsumabi otsogamisiini osalle potilaista

5 tai 10 mg/potilas

ks yllä

2 t inf

1

1

 

60-vuotta täyttäneet potilaat

Mitoksantroni 8 mg/m2 30 minuutin infuusiona kerran päivässä päivinä 2 - 5.

Sytarabiini 750 mg/m2 3 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 - 4, yhteensä 8 annosta.

Kortikosteroidisilmätipat 1gtt x 4/vrk kumpaankin silmään päivinä 1 - 4.

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti, annetaan lisäksi gemtutsumabi otsogamisiinia 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) 2 tunnin infuusiona päivänä 1.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Mitoksantroni

8 mg/m2

30 min inf

x 1

2 - 5

Sytarabiini

750 mg/m2

3 t inf

x 2

1 - 4

Kortikosteroi-disilmätipat

1 gtt

 

x 4

1 - 4

Gemtutsumabi otsogamisiini osalle potilaista

5 tai 10 mg/potilas

ks yllä

2 t inf

1

1

 

 3. konsolidaatio, MACE

M-amsakriini 100 mg/m2 kerran päivässä 2 tunnin infuusiona päivinä 1-5.

Sytarabiini 200 mg/m2 /vrk jatkuvana infuusiona päivinä 1-5 (voidaan keskeyttää etoposidin ja amsakriinin annon ajaksi).

Etoposidi (etoposidifosfaattina) 100 mg/m2 kerran päivässä 20 minuutin infuusiona päivinä 1-5.

 

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti, annetaan lisäksi gemtutsumabi otsogamisiinia 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) 2 tunnin infuusiona päivänä 1, jos allogeeniseen kantasolujensiirtoon ei ole mahdollisuutta.

 

P-K on oltava yli 3,7 ennen amsakriini-hoidon antamista.

 

Lääke

Annos

Antoaika ja –tapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Amsakriini

100 mg/m2

2 t inf

x 1

1 - 5

Sytarabiini

200 mg/m2

jatkuva inf

jatkuva inf

1 – 5

Etoposidi

100 mg/m2

20 min inf

x 1

1 – 5

Gemtutsumabi otsogamisiini osalle potilaista

5 tai 10 mg/potilas

ks yllä

2 t inf

1

1

 

4. konsolidaatioICE

Idarubisiini 8 mg/m2 15 minuutin infuusiona päivinä 2 - 4, yhteensä 3 annosta.

Sytarabiini 200 mg/m2 jatkuvana infuusiona päivinä 1 - 5. Infuusio voidaan keskeyttää etoposidin ja idarubisiinin annon ajaksi.

Etoposidi (etoposidifosfaattina) 100 mg/m2 20 minuutin infuusiona päivinä 1 – 5, yhteensä 5 annosta.

 

Jos 1. konsolidaatiohoidon jälkeen todettiin jäännöstauti, annetaan lisäksi gemtutsumabi otsogamisiinia 5 mg (pinta-ala alle 1,7 m2) tai 10 mg (pinta-ala vähintään 1,7 m2) 2 tunnin infuusiona päivänä 1, jos allogeeniseen kantasolujensiirtoon ei ole mahdollisuutta.

 

Lääke

Annos

Antoaika

Antokerrat/pv

Antopäivät

Idarubisiini

8 mg/m2

15 min inf

x 1

2 – 4

Sytarabiini

200 mg/m2

24 t inf

jatkuva inf

1 - 5

Etoposidi

100 mg/m2

20 min inf

x 1

1 - 5

Gemtutsumabi otsogamisiini osalle potilaista

5 tai 10 mg/potilas

ks yllä

2 t

x 1

1

 

Neuroleukemian profylaksi

Neuroleukemian ennaltaehkäisevä hoito annetaan vain seuraaviin riskiryhmiin kuuluville potilaille:

  • Kromosomi 16 inversio
  • Akuutti myelomonosyyttileukemia tai monosyyttileukemia (FAB-tyyppi M4 tai M5) ja diagnoosi­vaiheen B-leuk > 40 x 109/l
  • Akuutti myelomonosyyttileukemia tai monosyyttileukemia (FAB-tyyppi M4 tai M5) ja ekstramedullaarinen infiltraatti (mm. iho, imusolmukkeet yli 3 cm, perna).

 

Remissioon pääsyn jälkeen ja trombosyyttipitoisuuden ollessa yli 40 x 109/l annetaan sytarabiinia intratekaalisesti 100 mg yhteensä 5 annosta. It.-hoitojen väli on vähintään 1 viikko. Iv. ja it. annon välin tulee olla vähintään 48 tuntia, kun iv. infuusiona annettavan sytarabiinin annos on yli 500 mg/m2.

Clo/Cyt/Eto

Käyttöaiheet


  • relapsoitunut tai refraktaari AML tai ALL

Lääkkeet ja annokset


Infuusio-ohjeet


  • Jos syklofosfamidi (tai sytarabiini) annostellaan 2 kertaa päivässä:
    1) klo 9 syklofosfamidi (1 tunnin infuusio) tai sytarabiini (1-3 tunnin infuusio)
    2) klo 13 etoposidi (15-20 minuutin infuusio)
    3) klo 16.30 hydrokortisoni 250 mg iv bolus
    4) klo 17 klofarabiini (1-2 tunnin infuusio)
    5) klo 21 syklofosfamidi (1 tunnin infuusio) tai sytarabiini (1-3 tunnin infuusio)
  • Jos sytarabiini annostellaan kerran päivässä, sytarabiinin infuusio aloitetaan 4 tuntia klofarabiini-infuusion alusta
    1) klo 10 etoposidi (15-20 min. infuusio)
    2) klo 11.30 hydrokortisoni 250 mg iv bolus
    3) klo 12 klofarabiini (1-2 tunnin infuusio)
    4) klo 16 sytarabiini (1-3 tunnin infuusio)

Muistettavaa


  •  

Kirjallisuutta


Kirjoittajat:  Kimmo Porkka, Erkki Elonen, Anna Kosola 

FLAG-Ida

Indikaatio:

Akuutit leukemiat, relapsin hoito.

Annostelu

 

Lääke

Annos

Antotapa

Antokerrat/pv

Antopäivät

Annoksia yhteensä

Idarubisiini

10 mg/m2,

7 mg/m2 56 v täyttäneille

15 min inf

x 1

1 ja 3

2

Fludarabiini

30 mg/m2

1 t infusiona

 4 t ennen AraC

x 1

1-5

5

Sytarabiini (AraC)

2000 mg/m2

1000 mg/m2 56 v täyttäneille

2 tunnin infuusiona 4 t fludarainfuusion lopettamisen jälkeen

x 1

1-5

5

Filgrastiimi

300 mg/potilas

sc

x 1

7 ®

tarpeen

mukaan

 

Muitakin annosteluja käytetään

Kirjallisuutta:

Kompetenznetz 17.1.2004 

ICE

Indikaatiot:

Akuutti myelooinen leukemia. relapsin hoito.

Krooninen myelooinen leukemia, myelooinen blastikriisi.

Annostelu:

Idarubisiini 8 mg/m2 päivinä 1-5

Sytarabiini 800 mg/m2 2 tunnin infuusiona päivinä 1-5

Etoposidi 150 mg/m2 2 tunnin infuusiona päivinä 1-5

 

Muitakin annosteluohjeita on samannimiselle hoidolle.

KML-potilaista osa jää pitkäaikaisesti trombosytopeenisiksi

Kirjallisuutta:

Blood 1995; 86 (10) suppl 1: #1615 ASH95 ja #3955 ASH95

(pohja)

(taustaa)

Käyttöaiheet


  • (aihe)

Lääkkeet ja annokset


  • (lääke1; annos, päivät)
  • (lääke2)

Infuusio-ohjeet


  • (ohje1)

Muistettavaa


  • (muista1)

Kirjallisuutta


  • (viite1, linkkinä PubMed:iin)
Kirjoittajat:   
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Iäkkäiden AML

Iäkkäät ja huonokuntoiset AML-potilaat

Useimpia 66 vuotta täyttäneitä AML-potilaita ei voida hoitaa nuorempien hoito-ohjelmien mukaisin täysin annoksin. Monia voidaan kuitenkin hoitaa remissioon pyrkien. Näille potilaille annetaan AML2003 ohjelman hoitoja soveltaen. Granulosyyttikasvutekijän avulla neutropenia-aikaa voidaan lyhentää.

Iäkkäiden (66 vuotta täyttäneiden) IAT

IAT induktiohoito voidaan harkinnan mukaan antaa 5-7 päivän mittaisena ja idarubisiiniannoksia voidaan antaa 1-3.

Idarubisiini

12 mg/m2 yhtenä, kahtena tai kolmena päivänä (päivät 1, 3 ja 5) 15 minuutin infuusiona, yhteensä 1-3 annosta.

Sytarabiini

50 mg/m2 15 min infuusiona päivänä 1 sekä jatkuvana infuusiona 100 mg/m2/vrk alkaen päivänä 1, harkinnan mukaan 5-7 vrk:n ajan.

Tioguaniini

75 mg/m2 suun kautta 12 tunnin välein alkaen päivänä 1, harkinnan mukaan 5-7 päivänä, yhteensä 10-14 annosta.

 

Jatkohoito riippuu hoitovasteesta ja hoidon siedosta. Usein hoitoa voidaan jatkaa AML2003 konsolidaatiohoidoin modifioiden ja redusoiden.

 

Iäkkäiden (66 vuotta täyttäneiden) MEA

Iäkkäille potilaille soveltuu usein 56 vuotta täyttäneiden MEA-hoito 75-prosenttisin annoksin siten että kutakin lääkettä annetaan kolmena päivänä neljän päivän sijasta.

Mitoksantroni

8 mg/m2 30 minuutin inf. päivinä 3 ‑ 5.

Etoposidifosfaatti, annos vastaa etoposidia

100 mg/m2 15 - 20 minuutin inf. päivinä 1 ‑ 3. Jos annetaan etoposidia, infuusioaika on 1 tunti.

Sytarabiini

400-500 mg/m2 2 tunnin infuusiona 12 tunnin välein päivinä 1 ‑ 3, yhteensä 6 annosta

 

Jatkohoito riippuu hoitovasteesta ja hoidon siedosta. Usein hoitoa voidaan jatkaa AML2003 konsolidaatiohoidoin modifioiden ja redusoiden.

Tutkimuksia

Kirjallisuutta

Hoitosuosituksia


Amyloidoosi

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Essentiaalinen trombosytemia

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Harvinaiset lymfoproliferatiiviset taudit

Castlemanin tauti

(lyhyt yhteenveto)

Kirjoittajat:  (nimet)
Viimeisin päivitys: (pvm)
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

EBV-lymfoproliferaatio

Luokitus: ICD-O xxx, ICD-10 xxx

Ebstein-Barr-viruksen (EBV) aiheuttama lymfoproliferatiivinen tauti liittyy yleisimmin kiinteiden elinten siirron tai hematopoieettisen kantasolujensiirron jälkeiseen soluvälitteisen immuunivasteen häiriöön, johtuen pääosin käytetystä immunosuppressiivisesta lääkityksestä. Tilasta käytetään nimeä elinsiirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen tauti (post-transplantation lymphoproliferative disease, PTLD).

(lyhyesti, yhteenvetomaisesti taustaa, diagnostiikkaa ja hoitoa) 

Kirjoittajat:  Mervi Saari, Kimmo Porkka
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Epäily PTLD-taudista herää ... vuoksi.

Diagnoosi perustuu oireisiin, ....

Oireet ja löydökset


  • kuume
  •  

Verikokeet


  • TVK, CRP, La, ALAT, ASAT, Afos, LD, Krea
  • P-RF, S-ANAAb, E-Coomb-O, S-Prot-Fr, S-CMVAb

Veren ja luuytimen tutkimukset


Kuvantamistutkimukset


  • vartalon TT
  • thorax

Erotusdiagnoosi


  • ...

Hoito

Useimmat potilaat tarvitsevat hoitoa jossain sairautensa vaiheessa. Hoidon aiheita ovat ...

Ensilinjan hoito


  • Immunosuppression purkaminen...
  • Rituksimabi (annos, kuinka monta kertaa) 

Hoidon vaste tulee yleensä hitaasti, kuukausien kuluessa

Hoidon vaihtamisen aiheita:

  • Ei vastetta 3(-6) kk hoidolle
  • Lääkitykseen liittyvät sivuoireet

Toisen ja myöhemmän linjan hoito


  • (txt)

Hoitokaavio

PTLD:n hoitokaavio (Heslop HE. Blood. 2009 114:4002-8):

Kirjallisuutta

Histiosytoosit

LGL-leukemia

Luokitus: ICD-O 9831, ICD-10 91.7

Suurten granulaisten solujen leukemia (lymfosytoosi) on harvinainen sytotoksisten (CD8+) T-solujen krooninen lymfoproliferatiivinen sairaus/tila. Noin 2-3 % kypsien lymfosyyttien leukemioista kuuluu tähän ryhmään. Tauti voi harvoin ilmentyä myös NK-soluisena, jolloin se luokitellaan WHO:n kriteereiden mukaan omaksi sairaudekseen.  LGL-leukemiaan liittyy usein autoimmuunisytopenioita (yl. neutropeniaa) ja myös muita autoimmuuni-ilmiöitä, kuten nivelreumaa. Sairauden etiologia on ollut tuntematon, mutta äskettäin noin 40%:lla T-LGL-leukemiapotilaista on todettu aktivoiva pistemutaatio STAT3-geenissä. Yleisin ikä sairastua on 45-75-vuotiaana, ja tauti on yhtä yleinen miehillä ja naisilla.

Dasatinibihoitoon voi liittyä 10-30% potilaista klonaalinen LGL-lymfosytoosi, johon ei liity neutropeniaa, mutta muuten ilmiö muistuttaa läheisesti LGL-leukemiaa.

Epäily LGL-leukemiasta voi herätä toistuvien neutropenisten infektioiden vuoksi sekä sattumalta todettujen sytopenioiden yhteydessä. LGL-leukemian diagnoosi perustuu kliiniseen taudinkuvaan ja klonaalisten T-solujen osoitukseen T-solureseptorigeenin uudelleenjärjestymätutkimuksella.

LGL-leukemian taudinkulku on rauhallinen ja potilaiden mediaani-elinikä on yli 10 vuotta. Noin 2/3 potilaista tarvitsee jossain vaiheessa immunosuppressiivista hoitoa.

Ennuste on yleensä hyvä ja taudin muuttuminen aggressiviseksi leukemiaksi on harvinaista.

Kirjoittajat:   Pirjo Koistinen, Kimmo Porkka, Hanna Rajala
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Epäily LGL-leukemiasta herää toistuvien infektioiden, sytopenioiden (yl. neutropenia), veren lymfosytoosin ja liitännäissairauksien vuoksi.

Diagnoosi perustuu oireisiin, verenkuvaan (LGL-lymfosytoosi >6 kk, neutropenia), lymfosyyttien immunofenotyyppiin ja verestä tai luuytimestä tehtävään T-solureseptorigeenin uudelleenjärjestymätutkimukseen, jossa todetaan klonaliteetti. Yli 40% potilaista todetaan joku liitännäissairaus, useimmin autoimmuunipohjainen.

Oireet ja löydökset


  • 1/3 oireettomia
  • neutropeniaan liittyvät oireet (20-40%): toistuvat bakteeri-infektiot, tavallisia infektiofokuksia iho, nenänielu, perianaalialue
  • yleisoireita 20-30% (väsymys, kuumeilu, painonlasku)
  • perna (20-50%) ja/tai maksa (20%) lieveästi suurentuneet
  • sytopeniat: neutropenia (85%), anemia (50%), trombosytopenia (20%)
  • lymfosytoosi: lymfosyyttien absoluuttinen määrä on vaihteleva, useimmin kuitenkin suurentunut (mediaani 8.0 x109/L); LGL-lymfosyyttien (ks. alla) määrä suurentunut (mediaani 4.2 x109/L)

Liitännäissairaudet 


Verikokeet


  • TVK, CRP, La, ALAT, ASAT, Afos, LD, Krea
  • P-RF, S-ANAAb, E-Coomb-O, S-Prot-Fr, S-CMVAb

Veren ja luuytimen morfologinen tutkimus


  • luuydinaspiraatti, josta luuydinmorfologian lisäksi lasketaan blastien ja LGL-solujen määrä (ks. alla)
  • aspiraatin yhteydessä (tai erikseen pyydettynä) tehdystä veren sivelyvalmisteesta lasketaan LGL-lymfosyyttien prosenttiosuus lymfosyyttien kokonaismäärästä. Kertomalla tämä prosenttiluku veren lymfosyyttiluvulla saadaan veren absoluuttinen LGL-solujen määrä. Poikkeavana pidetään arvoa >0,4-0,5 x109/L.
  • luuydinbiopsian histologinen tutkimus ja immunohistokemiallinen tutkimus lymfosyytti-infiltraatioasteen määrittämiseksi

Veren tai luuytimen lymfosyyttien immunofenotyypitys, karyotyyppi ja TCR-tutkimus


  • lymfosyyttien immunofenotyypitys. T-LGL -solujen immunofenotyyppi:  TCR-αβ (joskus γδ), CD3+, CD8+, CD16+, CD25-, CD56-/+, CD57+. Joskus solut ovat CD4+ CD8:n sijaan. NK-LGL -solujen immunofenotyyppi: CD3-, CD16+, CD56+. CD52 on yleensä positiivinen, mutta ilmentymä saattaa vaihdella (viite). Harvinainen LGL-soluilmiasu on CD4+/CD8+ tai CD4-/CD8-.
  • G-raitatutkimus; yleensä normaali, ellei mukana ole oheissairautena MDS
  • T-solureseptorigeenien uudelleenjärjestymätutkimus: todetaan klonaalinen uudelleenjärjestymä gamma- tai beta-geeneissä

Kuvantamistutkimukset


  • ylävatsan UÄ (pernan, maksan koko, imusolmukkeet)
  • thorax

Erotusdiagnoosi


  • Ohimenevä T/NK-lymfosytoosi (kesto <6 kk), joka liittyy esim. virustauteihin, autoimmuunisairauksiin tai kantasolujensirron jälkitilaan: tällöin klonaliteettitutkimus jää useimmiten negatiiviseksi
  • Muut lymfoproliferatiiviset taudit, kuten KLL, karvasoluleukemia ja leukemisoituneet lymfoomat. Tymooma
  • Klonaalinen benigni LGL-lymfosytoosi (ei/vähäisiä oireita, vähäiset verenkuvamuutokset; Monoclonal clonopathy of undetermined significance - MCUS)
  • CMV-infektio
  • Dasatinibihoitoon liittyy 10-30% potilaista klonaalinen LGL-lymfosytoosi, joka muistuttaa läheisesti ilmiasultaan LGL-leukemiaa, mutta on benigni ilmiö ja väistyy lääkityksen lopetuksen myötä (Mustjoki ym. 2009).
  • Terveilläkin ihmisillä voi satunnaisesti löytyä oligoklonaalisia tai pieniä klonaalisia LGL-populaatioita

Seuranta ja vastearvio

Joka vastearviokerralla tulisi määrittää vähintään oheiset avainmuuttujat.

Seurannan avainmuuttujat (SHR)


  Kuvaus Lyhenne (SHR)
1 Taudin status (tilanne-/vastearvio) status-lgl
2 Veren absoluuttinen neutrofiililuku b-neut
3 Veren LGL-lymfosyyttien prosenttiosuus sivelyvalmisteesta (kertomalla tämä lymfosyyttiluvulla saadaan LGL-solujen absoluuttinen määrä) b-lymf-lgl-p
4 Veren absoluuttinen lymfosyyttiluku

b-lymf

5 Veren hemoglobiiniarvo b-hb
6 Veren trombosyyttiluku b-trom

Oireettomat potilaat, joilla ei hoitoa


  • verenkuvaseuranta esim. 3-6 kk välein
  • luuydinnäytettä/virtaussytometriaa ei tarvitse uusia
  • neutropenisille potilaille ohjeet hakeutua arvioon kuumeen/infektion yhteydessä

Hoitoja saavat potilaat


  • verenkuvaseuranta lääkityksen ja kliinisen tilanteen mukaan
  • kortisonihoitoihin liittyen sokeritasapainon tarkkailu riskipotilailla!

Vastearvio


  • vaste hoidolle nähdään parhaiten normalistuvasta verenkuvasta ja väistyvistä oireista. Vaste tulee yleensä melko hitaasti, muutaman kuukauden kuluessa.
  • Jos mitään vastetta ei ole tullut 3 kk:n hoidon aikana, on hoito epäonnistunut ja sitä tulee vaihtaa

Taudin status

Hoidon vastearviossa voidaan noudattaa seuraavaa kriteeristöä (status-lgl).

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

1

 

CR

Diagnoosivaihe

Täydellinen vaste


  •  
  •  
  •  
  • Normaali verenkuva
  • Veren LGL-solujen määrä <0,5 x109/L
  • Ei oireita

2

PR

Osittainen vaste

  • B-hb: 80 – viitearvon alaraja
  • B-neut: 0,5 - viitearvon alaraja
  • B-trom: 50 - viitearvon alaraja
  • Ei verituotetarvetta

3

Ei vastetta

Hoidon epäonnistuminen (treatment failure)

  • Ei CR- tai PR-vastetta 3 kk:n hoidon aikana

4

Vakaa tauti

Vakaa tauti, ei hoidon tarvetta

  • Taudin tila PR tai parempi
  • Ei oireita (esim. toistuvia infektioita)

5

Relapsi

 

  • Taudin uusiutuminen hoitoa vaativaksi aiemmin saavutetun vasteen jälkeen

90

Exitus-tauti

Exitus, tautiin liittyvä

  • LGL-leukemiaan liittyvä kuolema

91

Exitus-muu

Exitus, muu syy

  • Muusta syystä johtuva kuolema

999

Poistunut seurannasta

Seuranta loppunut (lost-to-follow-up)

  • Ei tietoa taudin tilasta tai elossaolosta

Viite (muokattu):
Bareau B, Rey J, Hamidou M, Donadieu J, Morceff J, Oumedaly R, Schleinitz N, Tournilhac O, Roussel M, Fest T, Lamy T. Analysis of the french LGL leukemia cohort: report on 229 cases. Haematologica. 2010 Apr 7

Hoito

Useimmat potilaat tarvitsevat hoitoa jossain sairautensa vaiheessa. Hoidon aihe ovat toistuvat, neutropeniaan (<0,5 x109/L) liittyvät infektiot, oireinen anemia (yl. <80 g/L) tai trombosytopenia (yl. <50 x109/L) sekä hankalat B-oireet. Myös oireiset liitännäissairaudet saattavat vaatia hoitoa. Oireetonta isoloitua neutropeniaa (0,2-0,5 x109/L) ei tarvitse yleensä hoitaa, ellei potilaalla ole jotain muuta infektiolle altistavaa tekijää. Granulosyyttikasvutekijän teho neutropeniaan on usein vaatimaton

Ensilinjan hoito


  • Prednisoni 1 mg/kg, joka korjaa nopeasti sytopenioita suurella osalla potilaista. Vasteen kesto prednisonmonoterapialla on yleensä lyhyt ja siksi siihen liitetään muu immunosuppressivinen lääke (CsA tai mtx) heti ensi linjan hoitona ja kortikosteroidi lopetetaan asteittain 1-2 kk:n hoidon jälkeen 
  • Siklosporiini (CsA) aloituksannoksella 1,0-1,5 mg/kg kahdesti päivässä. Annosta muutetaan veripitoisuuden mukaan (tavoite B-Cya 150-200 ug/L)
  • Vaihtoehtona siklosporiinille on peroraalinen metotreksaatti 10 mg/m2 kerran viikossa.

Hoidon vaste tulee yleensä hitaasti, kuukausien kuluessa

Hoidon vaihtamisen aiheita:

  • Ei vastetta 3(-6) kk hoidolle
  • Lääkitykseen liittyvät sivuoireet

Toisen ja myöhemmän linjan hoito


Kirjallisuutta

NK-soluleukemia

Hemokromatoosi

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Hypereosinofiilinen leukemia

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

KLL

Luokitus: KLL ICD-O 9823/3, ICD-10 C91.1  B-SLL ICD-O 9670/3, ICD-10 C83.00

Tämä on kokonaisuudessaan työversio, kesken vielä 22.3.11

Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on pahanlaatuinen veritauti, jolle on ominaista morfologisesti kypsien, mutta toiminnaltaan vajavaisten klonaalisten B-lymfosyyttien kertyminen elimistöön: luuytimeen, perifeeriseen vereen, imusolmukkeisiin ja pernaan. Termiä pienilymfosyyttinen lymfooma (SLL) käytetään WHO-luokituksen mukaan niistä KLL-tapauksista, joissa kasvaimen morfologia ja immunofenotyyppi vastaa KLL:aa, mutta perifeerisessä veressä ei todeta lymfosytoosia eikä potilaalla ole sytopenioita.

KLL on länsimaiden yleisin leukemia ja sen osuus kaikista leukemioista on vajaa kolmannes. Suomessa diagnosoidaan vuosittain n. 150 uutta tapausta. Sairastuneiden mediaani-ikä on 72 vuotta. KLL on heterogeeninen sairaus, jonka kulku vaihtelee indolentista hyvin aggressiiviseen. Sairauden kliinisella vaiheella ja sytogeneettisilla muutoksilla on merkittävä vaikutus ennusteeseen.

KLL todetaan usein sattumalöydöksenä, kun verenkuvassa on todettu leukosytoosi ja lymfosytoosi. Potilas voi hakeutua tutkimuksiin myös imusolmukesuurentumien vuoksi. Yleisoireet kuten väsymys, laihtuminen ja lämpöily liittyvät yleensä pitkälle edenneeseen tautiin. KLL potilailla esiintyy tavanomaista enemmän infektioita.

KLL voidaan diagnosoida perifeerisestä verestä. Immunofenotyypitys on keskeinen osa diagnostiikkaa. Diagnoosivaiheessa on tärkeää erottaa KLL muista lymfoproliferatiivisista sairauksista, kuten prolymfosyyttileukemiasta, lymfoplasmasyyttilymfoomasta, karvasoluleukemiasta, manttelisolulymfoomasta, pernan marginaalivyöhykkseen lymfoomasta, follikulaarisesta lymfoomasta ja LGL-leukemiasta.

Kirjoittajat:  Maija Itälä, Tom Widenius, Kati Ylitalo
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Tämä on työversio 17.4.11

KLL-diagnoosiin vaaditaan krooninen monoklonaalinen lymfosytoosi (perifeerisen veren B-lymfosyytit ≥ 5,0 x 109/L) ja korkeintaan 55% lymfosyyteistä voi olla atyyppisiä, prolymfosyyttejä tai lymfoblasteja. Veren B-lymfosyyttien klonaalisuus tulee varmentaa virtaussytometrialla. KLL:ssä B-lymfosyyteillä on tyypillinen immunofenotyyppi: CD19, CD20, CD23 ja CD5 (ei muita T-solumarkkereita kuten CD2 ja CD3). Lisäksi B-solut ilmentävät heikosti pintaimmunoglobuliinia (joko kappa tai lambda). Tyypillistä on myös, että CD20 ja CD79b ilmentyvät heikosti. Luuydinnäytettä ei tarvitse aina ottaa diagnoosivaiheessa. SLL:n diagnoosi perustuu tuumorin immunohistokemialliseen tutkimukseen.

 

Monoklonaalinen B-lymfosytoosi


Termiä monoklonaalinen B-lymfosyytosi (MBL) käytetään, jos perifeerisessä veressä todetaan klonaalisia, KLL-immunofenotyypin omaavia B-lymfosyyttejä vähemmän kuin  5,0 x 109/L eikä oireettomalla potilaalla ole lymfadenopatiaa, organomegaliaa tai sytopenioita. Vuosittain 1-2%:lla MBL-potilaista tila etenee hoitoa vaativaksi KLL:ksi.

Pienilymfosyyttinen lymfooma (SLL)


Termiä pienilymfosyyttinen lymfooma (SLL) käytetään WHO-luokituksen mukaan niistä KLL-tapauksista, joissa kasvaimen morfologia ja immunofenotyyppi vastaa KLL:aa, mutta perifeerisessä veressä ei todeta lymfosytoosia eikä potilaalla ole sytopenioita.

Familiaalinen KLL 


KLL luokitellaab familiaaliseksi, jos potilaan vähintään yhdellä sukulaisella on KLL tai muu lymfoproliferatiivinen sairaus. Familiaalinen KLL ei eroa sporadisesta taudista kliinisesti eikä myöskään ennusteen suhteen.

 

Diagnoosivaiheen tutkimukset

 

Anamneesi ja kliininen tutkimus


Selvitetään lymfooman B-oireiden kaltaiset yleisoireet: kuume, laihtuminen ja yöhikoilu. Kuumeen taustalla on KLL-potilaalla usein infektio. Kartoitetaan potilaan suorituskyky. Kysytään anemia- ja vuoto-oireet. Selvitetään potilaan aiempi infektioalttius ja ainakin ennen immunosuppressiivisia hoitoja mahdollinen tuberkuloosialtistus. Kysytään sukuanamneesi KLL:n ja muiden lymfoproliferatiivisten sairauksien osalta. Imusolmukestatus sekä maksan ja pernan koko tutkitaan vähintään palpoiden (ks. jäljempänä kuvantamistutkimukset).  

 

Laboratoriokokeet


B-PVK+TKD, B-morfo (2643) (jos luuydinnäytteitä ei oteta) ja veren lymfosyyttien immunofenotyypitys (HUSLab: 8356 B-LyDiKLL, TYKSLab 352 B-Blamark). Immunofenotyypitys erottaa KLL:n muista lymfoproliferatiivisista taudeista ja samalla voidaan selvittää ennustetekijöiden esiintymistä (ZAP-70, CD38).

Lisäksi viimeistään ennen hoidon aloitusta: E-Retik, B-La, P-CRP, P-K, P-Na, P-Krea, P-Uraat, P-Gluk, P-ASAT, P-ALAT, P-AFOS, P-Bil, P-LD, P-Ca-albk/P-Ca-ion, P-Pi, E-ABORh, E-Coomb-O, S-Prot-Fr, S-IgG, S-IgA, S-IgM, S-B2Miglo, U-KemSeul, S-TymidK, P-Haptog.

Ennen immunosupressiivisia hoitoja myös: S-HIVAgAb, S-HBsAg, HBcAb, S-HCVAb, S-CMVAb, S-EBVAb ja S-ToxoAb.

 

Luuydinnäytteet 


Luuydinaspiraatin ja –biopsian ottaminen on suositeltavaa ennen hoidon aloitusta,vaikka se ei ole välttämätöntä diagnoosivaiheessa. Luuytimen tutkiminen on indisoitu myös epäselvän sytopenian syytä selvitettäessä.

Imusolmukkeen histologinen tutkimus


Jos herää epäily taudin transformaatiosta, tulee suurentunut imusolmuke poistaa tuorenäytteeksi patologille.

 

Lisätutkimukset ennen hoidon aloitusta


Jos hoidon tavoitteena on remissio, tutkitaan ennen hoidon aloitusta:

  • sytogenetiikka veren lymfosyyteistä: 13q deleetio, 11q deleetio, 17p deleetio, trisomia 12 ja 6q deleetio.
  • IgVH-mutaatiostatus (11834 B-IgSHM) (surrogaattimarkkereina veren virtaussytometrialla ZAP-70, CD38).

Sytogenetiikka tulee tutkia aina myös hoitolinjan vaihtuessa, jos tähdätään remissioon. IgVH-status tutkitaan vain kertaalleen.

 

Kuvantamistutkimukset


Kaikista potilaista otetaan thorax-röntgen. Vartalon TT-kuvaus on suositeltava nuorempien potilaiden diagnoosivaiheessa kun pyritään CR:aan sekä vanhemmillakin potilailla, jos oireiden perusteella on epäily massiivista lymfadenopatiasta vatsan alueella tai sen aiheuttamista komplikaatioista. Muuten UÄ on usein riittävä vanhempien potilaiden kohdalla sekä hoitojen välissä hoitovastetta arvioitaessa (joskus myös pelkkä palpaatio saattaa riittää). MRI- tai PET-kuvauksia ei yleensä käytetä.

Luokittelu

Tämä on työversio 23.3.11

 

Kliininen ennusteluokitus: Binet´n luokitus


Binet’n luokitus perustuu affisioituneiden alueiden lukumäärään, hemoglobiinipitoisuuteen sekä trombosyyttiarvoon. Huomioidaan palpoiden onko lymfadenopatia (> 1 cm läpimittainen imusolmuke) uni- vai bilateraalinen.

Levinneisyysalueet:

1)    Pää ja kaula, Waldeyerin rengas mukaan lukien, sisältää yhden alueen vaikka useampi imusolmukeryhmä olisi affisioitunut.

2)    Kainalot (molemmat kainalot muodostavat yhden alueen)

3)    Nivustaipeet, sisältäen pinnalliset reiden alueet (molemmat nivustaipeet muodostavat yhden alueen)

4)    Palpoituva perna

5)    Palpoituva maksa (kliinisesti suurentunut)

 

Luokka A (median survival 12 vuotta)

Hb ≥ 100 g/l, trombosyytit  ≥ 100 x 109/l ja tautia korkeintaan kahdella alueella

Luokka B (median survival 7 vuotta)

Hb ≥ 100 g/l, trombosyytit  ≥ 100 x 109/l ja tautia kolmella tai useammalla alueella.

Luokka C (median survival 2-4 vuotta)

Kaikki potilaat, levinneisyysalueista riippumatta, joilla Hb on < 100 g/l ja/tai trombosyytit < 100 x 109/l

 

Anemian ja trombosytopenian KLL:aan liittymättömät syyt on selvitettävä ja hoidettava ennen luokitusta. Myös KLL:aan liittyvät immunosytopeniat on hoidettava ennen kuin luokittelu voidaan tehdä.

 

Ennustetta huonontavia kliinisiä tai perusverikokein määritettäviä tekijöitä


  • Binet-luokka
  • Lymfosyyttien kahdentumisaika < 12 kk
  • Kohonnut seerumin beta-2-mikroglobuliini
  • Kohonnut seerumin tymidiinikinaasi

Ennustetta huonontavia syto-molekyyligeneettisiä ja muita biologisia tekijöitä


  • Ei-mutatoitunut immunoglobuliinin raskaan ketjun vaihteleva alue  
  • 11q- ja 17p-
  • p53 mutaatio/deleetio
  • ZAP-70 positiivisuus
  • CD38-positiivisuus

 

Seuranta ja vastearvio

Tämä on työversio 17.4.11.

Seuranta


Potilaita, joiden monoklonaalinen B-lymfosytoosi ei täytä KLL-kriteereitä, tulee seurata alkuun 3 kuukauden välein. Jos tila ei etene, sitä seurataan vuosittain lääkärin tarkastuksella ja määrittämällä täydellinen verenkuva. Potilaille tulee kertoa etenevän taudin aiheuttamista oireista ja ohjata heidät ottamaan yhteyttä lääkäriin oireiden ilmaantuessa.

Oireettomat KLL-potilaat ohjeistetaan vastaavasti ottamaan yhteyttä yleisoireiden ilmaantuessa tai lymfadenopatian ilmaantuessa/edetessä. Seuranta käsittää kliinisen tutkimuksen ja täydellisen verenkuvan. Seurantaväli voi alkuun olla 2-4 kuukautta, jotta saadaan käsitys taudin mahdollisesta progressiosta ja lymfosyyttien kahdentumisajasta. Jos tauti vaikuttaa hyvin stabiililta, voidaan seurantaväliä pidentää ja seuranta voi tapahtua myös perusterveydenhuollossa.  

Vastearvio


Vastearviotutkimusten intensiteetti määritetään yksilöllisesti huomioiden hoidon tavoite. Jos hoidon tavoite on täysin palliatiivinen, riittää tautiin liittyvien yleisoireiden kartoitus, kliininen tutkimus ja verenkuvamääritys sekä tarvittaessa vatsan alueen UÄ-tutkimus. Luuydinnäytteen otto on tarpeellista lähinnä sytopenioiden syyn selvittämiseksi.

Jos pyritään täydelliseen hoitovasteeseen, sekä kliinisten tutkimusten yhteydessä, arvioidaan hoitovaste aikaisintaan 2 kk hoitojen päättymisestä. Lymfadenopatian ja organomegalian osalta hoitovaste arvioidaan TT-kuvauksella. Hoitojen välissä (jos ei tutkimusprotokolla muuta edellytä) voidaan vasteen arvioinnissa käyttää myös ultraääntä. Luuydinnäytteestä (biopsia ja aspiraatti) tutkitaan morfologian lisäksi residuaalitaudin mittarina virtaussytometria ja mahd. ASO-PCR.

Imusolmukebiopsia on tarpeen, jos epäillään taudin transformaatiota.

Hoitovasteen määritelmien suhteen ks. alla Suomen hematologisen rekisterin tautistatuksen luokittelu.

Taudin status (SHR-muuttuja)

Vastaa SHR-muuttujaa: status-cll

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

Dg

Diagnoosivaihe

Krooninen monoklonaalinen lymfosytoosi (perifeerisen veren B-lymfosyytit > 5,0 x 109/L) ja korkeintaan 55% lymfosyyteistä voi olla atyyppisiä, prolymfosyyttejä tai lymfoblasteja

JA

B-lymfosyyteillä on tyypillinen immunofenotyyppi: CD19+, CD20+ (heikko),

CD23+, CD5+ (ei muita T-solumarkkereita

kuten CD2 tai CD3), CD79b (heikko)

1

CR-MRDneg

Remissio, jäännostauti negatiivinen

Kaikki seuraavista todettavissa aikaisintaan 2 kk hoidon päättymisestä:

  • CR tai CRi
  • MRD: < 0,01% jäännöstauti veressä tai luuytimessä määritettynä virtaussytometrisesti tai ASO-PCR:lla (jäännöstautimääritys verestä aikaisintaan 3 kk antileukeemisen hoidon päättymisestä)

2

CR-MRDpos

Remissio, jäännostauti positiivinen

Kaikki seuraavista todettavissa aikaisintaan 2 kk hoidon päättymisestä:

  • CR tai CRi
  • MRD: ≥ 0,01% jäännöstauti veressä tai luuytimessä määritettynä virtaussytometrisesti tai ASO-PCR:lla (jäännöstautimääritys verestä aikaisintaan 3 kk antileukeemisen hoidon päättymisestä)

 

4

CR

Täydellinen vaste (complete remission)

Kaikki seuraavista todettavissa aikaisintaan 2 kk hoidon päättymisestä:

  • B-Lymf < 4,0 x 109/L
  • Ei yli 1,5 cm läpimittaisia imusolmukkeita
  • Ei hepatomegaliaa tai splenomegaliaa
  • Ei yleisoireita
  • B-Neutrofiilit > 1,5 x 109/L ilman kasvutekijää
  • B-Trombosyytit >100 x 109/L ilman kasvutekijää
  • B-Hb > 110 g/L ilman punasolusiirtoja tai EPO-hoitoa
  • Luuydinbiopsiassa tai aspiraatissa normaali solukkuus, ei lymfosyyttikasaumia ja < 30% tumallisista soluista on lymfosyyttejä (jos nähdään lymfosyyttikasaumia, niiden luonne on määritettävä immunohistokemiallisesti)

5

CRi

Täydellinen vaste, osittainen toipuminen (complete remission, incomplete recovery)

Kriteerit kuten CR, paitsi:

  • B-Neutrofiilit < 1,5 x 109/L
  • B-Trombosyytit <100 x 109/L
  • B-Hb < 110 g/L

6

PR

Osittainen remissio

Tilan kesto vähintään 2 kuukautta ja todetaan

1.) ≥ 50% pienentyminen veren lymfosyyttilukemassa

2.) ≥ 50% pienentyminen imusolmukkeissa (joko korkeintaan 6 imusolmukkeen läpimittojen summassa tai suurimman imusolmukepaketin läpimitassa), eikä kasvua missään imusolmukkeessa eikä uusia imusolmukesuurentumia. Alle 2 cm läpimittaisten imusolmukkeiden kohdalla alle 25%:n kasvua ei katsota merkittäväksi.

3.) ≥ 50% pienentyminen hepato- tai splenomegaliassa, siltä osin kuin nämä (kohdat 1,2 ja 3) olivat poikkeavia hoidon alkaessa

JA

4.) vähintään yksi seuraavista:

  • B-Neutrofiilit > 1,5 x 109/L ilman kasvutekijää
  • B-Trombosyytit >100 x 109/L tai ≥ 50 % nousu lähtötasoon verrattuna ilman kasvutekijää
  • B-Hb > 110 g/L tai ≥ 50 % nousu B-Hb:ssa lähtötasoon verrattuna ilman punasolusiirtoja tai EPO-hoitoa

7

SD

Vakaa tauti (stable disease)

Potilaat, jotka eivät saavuttaneet CR:a tai PR:a ja joilla ei todeta PD:a

8

RD

Hoidelle vastaamaton tauti (refractory disease)

Kaikki muut paitsi CR, PR tai SD (myös exitus) 6 kk:n kuluessa antileukeemisen hoidon päättymisestä

9

PD

Etenevä tauti (progressive disease)

Vähintään YKSI seuraavista:

  • Minkä tahansa uuden leesion ilmaantuminen (>1,5 cm imusolmuke, hepatomegalia, splenomegalia tai muun elimen KLL-infiltraatti)
  • ≥ 50% kasvu missä tahansa imusolmukkeessa tai KLL-infiltraatissa
  • ≥ 50% kasvu maksan tai pernan koossa
  • ≥ 50% lisääntyminen veren lymfosyyteissä lähtötasoon verrattuna ja B-lymf ≥ 5 x 109/L
  • Transformaatio aggressiivisemmaksi lymfoomaksi (histologinen varmistus)
  • KLL:sta johtuvan sytopenian ilmaantuminen (ei autoimmuunitaustainen):

B-Hb:n lasku > 20 g/L tai B-Hb < 100 g/L

TAI

B-Trombosyyttien lasku > 50% tai

B-Trombosyytit < 100 x 109/L, jos

antileukeemisen hoidon päättymisestä on kulunut vähintään 3, mutta alle 6 kk, ja luuydinbiopsiassa todetaan klonaalisia KLL-soluja

Sytopenioita ei voida käyttää tautiprogression kriteereinä hoidon aikana. 

10

Relapsi

Relapsi

Relapsi voidaan todeta jos potilas on vähintään 6 kk aiemmin saavuttanut CR:n tai PR:n ja todetaan PD

11

Relapsi (neuro)

Isoloitu neurorelapsi

  •  

90

Exitus-relapsi

Exitus, relapsi

  •  

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio

  •  

92

Exitus-aplasia

Exitus, aplasia

  •  

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon

  •  

999

Poistunut seurannasta

Poistunut seurannasta (lost to follow-up)

  • Ei tietoa elossaolosta tai taudin statuksesta 

Hoito

Tämä on työversio 28.3.10. Vanha ohje (sisältäen solunsalpaajahoito-ohjeita) löytyy revisioista sekä Hoito-osiosta hoito-ohjelmista. Osa tämän otsikon alta löytyneistä ohjeista siirtyy otsikon "Erityiskysymyksiä" alle.

Oireettomia potilaita, joiden tauti ei ole progredioiva (Binet A, osa Binet B –potilaista), tulee seurata ilman hoitoa. Hoitoa ei myöskään aloiteta tutkimusten ulkopuolella pelkästään riskitekijöiden perusteella. Iäkkäiden potilaiden (yli 75 vuotta) hoidon päämääränä on tavallisesti potilaan oireiden lievittäminen. Hoidosta päätettäessä on otettava huomioon, että parantavaa tavanomaista lääkehoitoa ei ole, ja että tärkeimpiä kuolinsyitä ovat infektiot ja trombosytopeniaan liittyvät vuodot taudin progressioon liittyvän kakektisoitumisen lisäksi.

Hoidon aiheet


  • Luuytimen vajaatoiminta johtaen anemian tai trombosytopenian kehittymiseen tai syvenemiseen
  • Massiivinen (≥ 6 cm kylkikaaresta) tai progressiivinen tai oireita aiheuttava splenomegalia
  • Massiivinen (≥ 10 cm) tai progressiivinen tai oireita aiheuttava lymfadenopatia
  • Progressiivinen veren lymfosytoosi: lymfosyyttien lisääntyminen 50% 2 kk aikana tai lymfosyyttien kahdentumisaika < 6 kk. Jos lymfosyyttien määrä lähtötilanteessa on alle 30 x 109/L, ei tätä kriteeriä tulisi yksinään käyttää hoidon aloittamiseen. Veren lymfosyyttien lisääntyminen ilman muita merkkejä taudin etenemisestä on relatiivinen hoidon aihe.
  • Autoimmuunianemia tai -trombosytopenia, jossa riittämätön vaste kortikosteroidille
  • Yleisoireet (vähintään yksi):
    • painonlasku 10% 6 kk kuluessa
    • huomattava väsymys (ECOG PS vähintään 2)
    • kuume yli 38°C vähintään 2 viikon ajan ilman merkkejä infektiosta
    • yöhikoilu vähintään kuukauden ajan ilman infektiota

Kuume liittyy yleensä infektioon tai taudin transformaatioon agressiivisemmaksi lymfoomaksi, joten nämä on poissuljettava huolellisesti ennen hoidon aloitusta.

 

 

Kantasolujensiirto

Tämä on työversio 22.3.11.

Autologisen kantasolusiirron asema on toistaiseksi epäselvä.

 EBMT:n suositus allogeenisen kantasolusiirron indikaatioista (Dreger ym. Leukemia 2007; 21:12-17):

  •  Fludarabiiniresistenssi: ei vastetta tai relapsi (kliininen progressio) < 12kk hoidon päättymisestä (OS n. 10kk, hoitokuolleisuus 10-20%).
  •  Relapsi (kliininen progressio) < 24 kk autologisen kantasolusiirron tai fludarabiinipohjaisen kombinaatiohoidon jälkeen.
  •  17p-deleetio (G-raitatutkimus/FISH) tai p53-deleetio/mutaatio ja hoitoindikaatio (Huom! Ensilinjassa vähintään 2 kk alemtutsumabi-hoidosta).

Erityiskysymyksiä

Kirjallisuutta

Binet J-L ym. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006, 107: 859-861

Cazin BF ym. Oral Fludarabine Phosphate and Cyclophosphamide in Previously Untreated CLL: Final Response and Follow-Up in 75 Patients. Blood 2003, 102, abst. 1598

Hallek M ym. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the InternationalWorkshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines. Blood 2008, 111: 5446

Damle RN ym. Ig V Gene Mutation Status and CD38 Expression As Novel Prognostic Indicators in Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 1999, 94: 1840-1847

Döhner H ym. Genomic Aberrations and Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2000, 343: 1910-1916

Fischer K ym. Bendamustinein Combination with Rituximab (BR) for Patients with Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Multicentre Phase II Trial of the German CLL Study Group (GCLLSG).Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2007; 110: 3106.

Keating MJ ym. Early Results of a Chemoimmunotherapy Regimen of Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab As Initial Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia, J Clin Oncol 2005, 23: 4079-4088

Keating MJ ym. Management guidelines for use of alemtuzumab in B-cell chronic lympho-cytic leukemia. Clin Lymph 2004, 4: 220-227

Knauf W ym. BendamustineVersus Chlorambucil in Treatment-Naive Patients with B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL): Results of an International Phase III Study.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2007; 110: 2043.

Lamanna N ym. Pentostatin, Cyclophosphamide, and Rituximab Is an Active, Well-Tolerated Regimen for Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2006, 24:1575-1581

Lundin J ym. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002, 100: 768-773

Moreno C ym. Allogeneic Stem-Cell Transplantation May Overcome the Adverse Prognosis of Unmutated VH Gene in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2005, 23: 3433-3438

Moreton P ym. Eradication of Minimal Residual Disease in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia After Alem-tuzumab Therapy Is Associated With Prolonged Survival. J Clin Oncol 2005, 23: 2971-2979

Oscier DG ym. Multivariate analysis of prognostic factors in CLL: clinical stage, IGVH gene mutational status, and loss or mutation of the p53 gene are independent prognostic factors. Blood 2002, 100: 1177-1184

Rawston AC ym. Quantitation of minimal disease levels in chronic lymphocytic leukemia using a sensitive flow cytometric assay improves the prediction of outcome and can be used to optimize therapy. Blood 2001, 98: 29-35

Schroers R ym. Combined analysis of ZAP-70 and CD38 expression as a predictor of disease progression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2005, 19: 750-758

Shanafelt ym. Prognosis at diagnosis: integrating molecular biologic insights into clinical practice for patients with CLL. Blood 2004, 103: 1202-1210

Sorror ML ym. Hematopoietic Cell Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning for Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2005, 23: 3819-3829

Thursky KA ym. Spectrum of infection, risk and recommendations for prophylaxis and screening among patients with lymphoproliferative disorders treated with alemtuzumab. Br J Haematol 2006, 132: 2-12

Wierda WG ym. Novel Immune-Based Treatment Strategies for Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2005, 23: 6325-5332

PettittARym. Alemtuzumab in combination with high-dose methylprednisolone is a logical, feasible and highly active therapeutic regimen in chronic lymphocytic leukemia patients with p53 defects. Leukemia 2006, 20: 1441-1445

Tutkimuksia

KML

Krooninen myelooinen leukemia (KML) on krooninen, pahanlaatuinen hematopoieettisten kantasolujen sairaus. Uusia KML-potilaita todetaan Suomessa n. 50/vuosi. Valtaosalla KML-potilaista tauti todetaan sattumalöydöksenä poikkeavan verenkuvan jatkoselvittelyissä. 

KML:n diagnoosi perustuu luuytimen tai veren soluista tehtävään kromosomitutkimukseen (G-raitatutkimus), jossa todetaan Philadelphia-kromosomi syntyneenä joko vakiotranslokaation t(9;22)(q34;q11) tai varianttitranslokaation pohjalta (n. 10 % potilaista).

Mikäli morfologisesti ei saada varmuutta Philadelphia-kromosomista (n. 2-3 % KML-potilaista), tulee BCR-ABL1 -uudelleenjärjestymä olla osoitettavissa PCR-tekniikan avulla. 

KML-taudin hoidon perusta on tyrosiinikinaasiestäjähoito.

Kirjoittajat:  Satu Mustjoki, Perttu KoskenvesaKimmo Porkka, Veli Kairisto, Hanna Koskela
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Verikokeet


  • TVK, CRP, ALAT, Afos, Bil, LD, Krea, K Na, Ca-ion, Mg, Pi, uraatti, CK, veriryhmä, TT, S-CMVAb, S-IgA, S-IgM, S-IgG
  • Veren kvantitatiivinen BCR-ABL1 RQ-PCR (b-bcr-qr)

Luuydinnäytteet


  • Välttämättömät tutkimukset
    • Luuytimen morfologia aspiraationäytteestä (MGG-värjäys)
    • Luuytimen hematologinen kromosomitutkimus (Bm-KromHem), joskus pyydettävä pikatutkimuksena (valmistuu 2-3 vuorokaudessa)
  • Mahdolliset lisätutkimukset
    • Luuydinbiopsia, mikäli aspiraatin saaminen on ongelmallista tai epäily muusta hematologisesta sairaudesta
    • FISH-tutkimus, mikäli G-raita on jäänyt negatiiviseksi eikä b-bcr-qr tutkimus ole informatiivinen
    • BCR-ABL fuusioproteiini voidaan osoittaa myös virtaussytometrisesti, jolloin tulos on yleensä käytettävissä seuraavana työpäivänä (HUSLAB 20901/20903). Tutkimus on lisätutkimus, jolla diagnoosin saaminen nopeutuu, mutta se ei korvaa kromosomitutkimusta tai b-bcr-qr tutkimusta.
    • Virtaussytometrista pintamerkkitutkimusta ei yleensä tarvitse tehdä KML:n diagnoosihetkellä ellei ole kyse blastikriisivaiheen potilaasta. Myöskään luuytimen erikoisvärjäykset eivät ole tarpeen.

Muut tutkimukset


  • Ylävatsan UÄ, thorax-rtg
  • EKG

Diagnoosi, B-lausunto ja rekisteröinti


  • KML-diagnoosi perustuu Ph-kromosomin osoitukseen luuytimen tai veren kromosomitutkimuksessa, tai positiiviseen b-bcr-qr-tutkimuksen tulokseen. Mikäli nämä ovat negatiivisia ja KML-epäily on vahva, tulisi pyytää luuytimen FISH-tutkimus ja fuusiogeeniseula-tutkimus harvinaisten fuusiogeenivarianttien toteamiseksi
  • B-lausunto tulisi tehdä heti diagnoosin varmistuttua (mainittava Ph/BCR-ABL1-positiivisuus), lisää lausuntoon myös granulosyyttikasvutekijän käyttö
  • Potilas tulisi rekisteröidä Suomen hematologiseen rekisteriin heti diagnoosin varmistuttua. Rekisteröitymisen yhteydessä lasketaan automaattisesti myös mm. Sokal- ja Euro/Hasford-pisteytykset

Luokitus

Taudin vaiheet

Luokitus perustuu WHO2008-määritelmään.

Krooninen vaihe


  • blastien määrä veressä ja luuytimessä <10%

Kiihtynyt vaihe eli akseleraatiovaihe (vähintään yksi seuraavista)


  • blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä 10-19%
  • veren basofilia >20%
  • hoitoon liittymätön B-tromb <100 x10e9/L
  • hoitoon reagoimaton B-tromb >1000 x10e9/L
  • hoitoresistentti leukosytoosi
  • hoitoresistentti/lisääntyvä splenomegalia
  • klonaalisen evoluution merkit kromosomitutkimuksessa (verrattuna diagnoosivaiheen löydökseen)

Blastikriisi (vähintään yksi seuraavista)


  • blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä >20%
  • luuytimessä laajoja blastisaarekkeita (kristabiopsia)
  • extramedullaarinen blastiproliferaatio (klorooma)

Riskiluokitus

Sokal-pisteytys


  • lasketaan ja kirjataan sairauskertomukseen diagnoosivaiheessa
  • kehitetty ennen tyrosiinikinaasinestäjien (TKI) aikakautta, mutta ennustaa hoitovastetta myös TKI:lle
  • tarpeellinen tieto, jos ensilinjan imatinibi-hoito joudutaan vaihtamaan 2. polven TKI:n huonon hoitovasteen vuoksi (Hammersmith-pisteytys)
  • Pisteytykseen vaadittavat tiedot
    • Ikä (vuosia)
    • Pernan koko (cm kylkikaaresta alaspäin palpoiden)
    • B-tromb (10e9/L)
    • Myeloblastien määrä veressä (%)
  • Pisteet lasketaan syöttämällä edellämainitut arvot laskuriin. Pisteet tulevat automaattisesti laskettua myös kun potilas tallennetaan SHR:iin
  • Riskiluokat
    • pisteet <0.8, pieni riski
    • pisteet 0.8-1.2, keskiriski
    • pisteet >1.2, suuri riski

Hasford (Euro)-pisteytys


  • Ennustaa hoitovastetta Sokal-pisteytyksen tavoin
  • Pisteytykseen vaadittavat tiedot
    • Ikä (vuosia)
    • Pernan koko (cm kylkikaaresta alaspäin palpoiden)
    • B-blastit (%)
    • B-eosinofiilit (%)
    • B-basofiilit (%)
    • B-tromb (10e9/L)
  • Pisteet lasketaan syöttämällä edellämainitut arvot laskuriin. Pisteet tulevat automaattisesti laskettua myös kun potilas tallennetaan SHR:iin
  • Riskiluokat
    • pisteet <780, pieni riski
    • pisteet 780-1480, keskiriski
    • pisteet > 1480, suuri riski

Seuranta ja vastearvio

KML:n seuranta ja tautitaakan arvio perustuu pääasiassa veren kvantitatiiviseen BCR-ABL1-transkriptin PCR-mittaukseen (b-bcr-qr).  

Seurantamuuttujat ja -tiheys


  • Veren b-bcr-qr-määritys 3, 6, 9, 12, 15 ja 18 kk hoidon aloituksesta
    • 18kk jälkeen b-bcr-qr määritys 6kk välein taudin tilanteen ollessa stabiili
  • Luuytimen G-raitatutkimus 3, 6, 12 ja 18 kk hoidon aloituksesta
  • Luuytimen morfologinen tutkimus (MGG-värjäys) 3, 6, 12 ja 18 kk hoidon aloituksesta
    • Kun CCyR saavutettu, luuydinnäytteen seurantaa ei tarvita, mikäli vaste säilyy hyvänä ja veriarvot pysyvät normaaleina
  • Lokusspesifinen FISH-tutkimus ei ole rutiiniseurantatutkimus vaan käytetään ainoastaan erityistapauksissa
    • Pienellä osalla potilaista G-raitatutkimustulos ja b-bcr-qr-tulos ovat ristiriitaisia
    • Jos potilaalla on harvinainen BCR-ABL1-fuusiogeenivariantti, jota ei voi seurata standardi PCR-tutkimuksella. Tällöin FISH-tutkimusta voi käyttää jäännöstaudin seurannassa

Verikokeet


  • Perusverenkuva ja solujen erittelylaskenta
    • 1-2vk välein ad 3kk
    • 1-2 krt/kk ad 6kk
    • 1 krt/kk ad 12kk
  • Muut verikokeet
    • 1krt/kk Krea, alat, afos, bil
    • 12kk hoidon aloituksesta: Pi, Mg, Ca-alb, IgG, IgM, IgA, CK
  • Diagnostisten tutkimusten jälkeen, ennen tyrosiinikinaasiestäjähoidon aloitusta, mikäli leuk>50 ja/tai trom>500 on verenkuvaseuranta myös tarpeen n. 2vk välein

 

Muut tutkimukset


  • EKG 2vk kohdalla QT-ajan kontrolloimiseksi

 

Vastearvio


Taudin status

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-cml). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

Dg

Diagnoosivaihe

  • Osoitettu Ph-kromosomi (G-raitatutkimus) tai BCR-ABL1-fuusiogeeni (FISH, PCR)
1

CMR

Täydellinen molekyyligeneettinen remissio

  • Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä mittaamattomissa (b-bcr-qr negatiivinen)
  • Negatiivisesta näytteestä saavutetun herkkyyden täytyy olla vähintään 0,01 % (-4,0 LOG)
  • Analyysiin käytetty vähintään 10 ml:n kokoverinäytteestä eristetty totaali-RNA
2

MMR

Merkittävä molekyyligeneettinen remissio

  • Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä (b-bcr-qr) ≤0,1% (<-3,0 LOG) International Scale (IS) asteikolla ilmoitettuna

3

CCyR

Täydellinen sytogeneettinen remissio

  • G-raitatutkimus negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu
  • Ei MMR-vastetta tai sitä ei ole tutkittu

4

PCyR

Osittainen sytogeneettinen vaste

  • G-raitatutkimuksessa 1-35% Ph-positiivisia metafaaseja

5

MinCyR

Vähäinen sytogeneettinen vaste

  • G-raitatutkimuksessa 35-95% Ph-positiivisia metafaaseja

6

CHR

Täydellinen hematologinen remissio

  • Normaali verenkuva: B-leuk <10 x109/L, b-tromb <450 x109/L
  • Valkosolujen erittely normaali
  • Ei tautiin liittyviä oireita tai löydöksi (mm. pernan koko normaali)
  • G-raitatutkimuksessa >95% Ph-positiivisia metafaaseja

7

SD

Vakaa tauti

  • CHR-kriteerit eivät täyty, verenkuva kuitenkin vakaa

8

Hypoplasia

Dysplasia/hypoplasia

  • Luuytimen morfologia hypoplastinen/dysplastinen, blastit ≤ 10%
  • Veressä pansytopenia

9

RD

Refraktaari tauti (RD)

  • Ei edes SD-vastetta

10

Relapsi (mol)

Molekyyligeneettinen relapsi

  • Vähintään kymmenkertainen (yhden LOG-yksikön) ja vähintään kahdesta eri näytteestä varmistettu suurentuma BCR-ABL1-transkriptin määrässä.
  • Varoitusmerkkinä on BCR-ABL1-transkriptin määrän vähintään kolminkertainen (0,5-LOG-yksikön) suurentuma
  • CCyR

11

Relapsi (sytog)

 

Sytogeneettinen relapsi

  • G-raitatutkimuksessa >0% Ph-positiivisia metafaaseja; aiemmin CCyR
  • CHR

12

Relapsi (hemat)

Hematologinen relapsi

  • CHR menetetään taudin etenemisen vuoksi
  • Krooninen vaihe: blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä <10%

13

Relapsi (AP)

Hematologinen relapsi; transformaatio kiihtyneeseen vaiheeseen

  • Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä 10-19%
  • Veren basofilia >20%
  • B-tromb <100 x109/L tai >1000 x109/Lhoitoresistentti leukosytoosi ja splenomegalia
  • Klonaalisen evoluution merkit kromosomitutkimuksessa (lisämuutokset)

14

Relapsi (BC)

Hematologinen relapsi; transformaatio blastikriisiin

  • Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä >20%
  • Luuytimessä laajoja blastisaarekkeita (kristabiopsia)
  • Extramedullaarinen blastiproliferaatio (klorooma)

90

Exitus-relapsi

Exitus, relapsi

  • Luuytimessä blasteja ≥5%

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio

  • Luuytimessä blasteja <5%, b-neut >0,5

92

Exitus-aplasia

Exitus, aplasia

  • Luuytimessä blasteja <5%, luuydin hypoplastinen

93

Exitus-muu tauti

Exitus toisesta taudista johtuen

  • Luuytimessä blasteja <5%

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon

  • Luuytimessä blasteja <5%

999

Poistunut seurannasta

Seuranta loppunut (lost-to-follow-up)

  • Ei tietoa taudin tilasta tai elossaolosta

Avoterveydenhuolto

Ohjeita KML-potilaiden seurantaan avoterveydenhuollossa

BCR-ABL1-mutaatiotutkimus

BCR-ABL1-geenin mutaatiotutkimus on tärkeä selvitettäessä relapsin syytä tai huonoa hoitovastetta KML- ja Ph+ALL-taudeissa.  Mutaatiohaussa löytyvät yleensä yleisimmät resistenssiä aiheuttavat mutaatiot. Mikäli tautitaakka on pieni (<1%), menetelmän herkkyys ei usein ole riittävä mutaatioiden toteamiseen (poikkeuksena kvantitatiivinen T315I-PCR, ks. alla)

Tutkimusaiheet


  • Vasteen menetys tai huono hoitovaste tyrosiinikinaasiestäjähoidon aikana

Tutkimusmenetelmät


  • Mutaatiohaku BCR-ABL1-geenin kinaasialueen sekvensointimenetelmällä
    • Tutkimus tehdään HUSLAB:issa (Bm/B-ABL-mR 20147/20146)
    • Tutkimuksessa sekvensoidaan eksonit 4-9, joissa yleisimmät mutaatiot sijaitsevat
    • Tutkimuksen herkkyys n. 10-20% luokkaa
  • T315I mutaation kvantitatiivinen osoitus PCR-tutkimuksen avulla
    • Tutkimus tehdään TYKSLAB:issa (Bm/B-ABL315 12303/12302)
    • Tutkimuksessa löydetään ainoastaan T315I mutaatio, joka aiheuttaa resistenssiä kaikille käytössä oleville tyrosiinikinaasiestäjille (imatinibi, dasatinibi, nilotinibi)

Tulkinta


  • T315I-mutaatio aikaansaa resistenssin kaikille tällä hetkellä käytössä oleville tyrosiinikinaasiestäjille ja täten kinaasiestäjälääkitys on lopetettava ja harkittava muita lääkehoitoja (kantasolujensiirto, hydroksiurea, omasetaksiini (ent. homoharringtoniini; saatavissa compassionate use), muut solunsalpaajat, alfainterferoni). On mahdollista, että lähiaikoina käyttöön on tulossa tutkimuslääkkeitä, joilla voi olla tehoa T315I-mutaatioon (lisätietoja: kml-tutkimus@helsinki.fi
  • Dasatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, T315A, F317L, F317I, F315V, V299L. F317L/I-mutaatio on usein herkkä nilotinibille
  • Nilotinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, (kesken)
  • Imatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: kaikki edellämainitut, sekä (lista)

Kirjallisuutta


ELN-kriteerit

Vastearviokriteerit ensilinjan hoidolle


Vuonna 2010 päivitetty European LeukemiaNet:in (ELN) seuranta- ja vastearvio-ohjetaulukko. Kriteerejä käytetään arvioitaessa ensilinjan hoitoa (imatinibi 400mg) kroonisen vaiheen KML-potilaille. Akseleraatiovaiheen potilaille ei ole erillistä vastearviotaulukkoa ja vähintään samat kriteerit tulee täyttyä kuin kroonisen vaiheen taudissa. Mikäli uuden KML-potilaan hoito on alkanut 2.polven tyrosiinikinaasiestäjillä (nilotinibi/dasatinibi), myös heidän vastearviossa toistaiseksi käytetään samaa vastearviotaulukkoa.

Ajankohta

Optimaalinen

hoitovaste

Suboptimaalinen

hoitovaste

Epäonnistunut

hoitovaste

Varoitus

Diagnoosi

-

-

-

Korkea riski

Muu sytogen. poikkeavuus Ph+ soluissa

3 kk

Täysi hematologinen vaste ja Ph+ soluja ≤ 65%

Ei sytogeneettista vastetta (Ph+ soluja >95%)

Ei täyttä hematologista vastetta

-

6 kk

Vähintään osittainen sytogeneettinen vaste (Ph+ soluja ≤35%)

 

Ei osittaista sytogeneettista vastetta (Ph+ soluja >35%)

Ei sytogeneettista vastetta

(Ph+ soluja >95%)

-

12 kk

Täysi sytogeneettinen vaste (ei Ph+ soluja osoitettavissa)

Osittainen sytogeneettinen vaste (Ph+ soluja 1-35%)

Ei osittaista sytogeneettista vastetta (Ph+ soluja >35%)

Ei MMR vastetta

18 kk

Merkittävä molekulaarinen vaste (<0.1% (IS)/ >3 log alenema)

 

Ei merkittävää molekulaarista vastetta (>0.1% (IS)/ <3 log alenema)

Ei täydellistä sytogeneettista vastetta (Ph+ soluja >0%)

-

Milloin tahansa

Tasainen tai paraneva MMR tason vaste

MMR-tason vasteen menetys

Imatinibille herkät mutaatiot

 

Täydellisen hematologisen (CHR) tai sytogeneettisen (CCyR) vasteen menetys

Muut kuin imatinibille herkät mutaatiot

Muun sytogeneettisen poikkeavuuden ilmentyminen Ph+ soluissa

Molekyyligeneettisen jäännöstaudin lisääntyminen

Muu sytogeneettinen poikkeavuus Phneg soluissa

 

Vastearviokriteerit 2. linjan hoidolle


ELN vastekriteerit 2. polven tyrosiinikinaasiestäjille (dasatinibi ja nilotinibi), kun lääkkeitä käytetään 2. linjan hoidossa imatinibi-resistenteille potilaille. Mikäli lääkkeen vaihdon syynä ovat sivuvaikutukset, vastearviokriteereinä tulee käyttää ylläolevaa taulukkoa.

Ajankohta

Epäonnistunut

hoitovaste

Varoitus

Diagnoosi

 

-

Ei hematologista vastetta imatinibihoidolle

Muu sytogen. poikkeavuus Ph+ soluissa

Imatinibille resistentit mutaatiot

3 kk

Ei sytogeneettista vastetta (Ph+ soluja >95%)

Uudet mutaatiot

 

Minimaalinen sytogeneettinen vaste (Ph+ soluja 66-95%)

6 kk

Minimaalinen sytogeneettinen vaste (Ph+ soluja 66-95%)

Uudet mutaatiot

Vähäinen sytogeneettinen vaste (Ph+ soluja 36-65%)

12 kk

Ei osittaista sytogeneettista vastetta (Ph+ soluja >35%)

Uudet mutaatiot

-

 

 

Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. Baccarani M, et. al. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):6041-51Viite:  

AttachmentSize
ELN_KML-taskuopas_2010.pdf131.09 KB

Hammersmith-pisteytys

Hammersmith-pisteytystä käytetään ennustamaan 2. polven tyrosiinikinaasiestäjällä saavutettavaa vastetta, kun joudutaan siirtymään toisen polven tyrosiinikinaasinestäjiin imatinibihoidon tehottomuuden vuoksi.

Taustaa


  • Potilaat, joilla on primaarinen tai hankittu resistenssi imatinibille, saavuttavat täydellisen sytogeneettisen vasteen toisen polven tyrosiinikinaasinestäjille vain noin 50% tapauksista
  • Noin 15% menettää sen kahden vuoden seurannassa
  • Hammersmith-pisteytys on kehitetty löytämään mahdolliset kantasolusiirtoa tarvitsevat potilaat imatinibi-hoidon epäonnistuttua puutteellisen vasteen vuoksi

Pisteiden lasku ja tulkinta


Muuttujat

Vaste

Pisteet

Paras sytogeneettinen

vaste imatinibihoidon

aikana

CCyR

1-94% Ph+

>95% Ph+

0

1

3

Sokal-pisteet

 

Matala

Keski-/korkea riski

0

0.5

Neutropenia *

 

Ei

Kyllä

0

1

  • *Neutropenialla tarkoitetaan imatinibihoidon aikana todettua toistuvaa gradus III-IV neutropeniaa (B-neutrofiilit <1x10E9 /L), joka on vaatinut imatinibin annoksen laskua alle 400 mg/vrk huolimatta kasvutekijähoidosta
  • Pisteet <1.5 ennustavat hyvää vastetta 2. polven tyrosiinikinaasinestäjälle
  • Pisteet ≥2.5 ennustavat huonoa vastetta, jolloin kantasolusiirtoa tulisi harkita (jos EBMT-pisteet suotuisat)
  • Pisteet ≥1.5 mutta <2.5 ovat keskiriskin aluetta

Breccia et al. Hammersmith Score Is Able to Identify Chronic Myeloid Leukemia Patients with Poor Prognosis Before Treatment with Second-Generation TKIs. ASH Annual Meeting Abstracts 2010 116: 3409

Milojkovic et al. Early Prediction of Success Or Failure Of Treatment With Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors In Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Haematologica, Vol 95, Issue 2, 224-231

Lääkepitoisuus

Tällä hetkellä (kevät 2011) ainoastaan imatinibipitoisuuden määritys on mahdollista ja kliinisesti tulkittavissa. 

Indikaatiot


  • puutteellinen hoitovaste ja mietitään lääkkeen vaihtamista tai annoksen suurentamista
  • poikkeavan voimakkaat sivuvaikutukset hyvän hoitovasteen omaavalla potilaalla
  • lääkeinteraktioepäily

Toteutus


  • Suomessa laboratoriomäärityksiä ei tehdä tällä hetkellä
  • näytteet lähetetään Ranskaan Bordeauxin laboratorioon. Lääkeyritys Novartiksen kautta on mahdollisuus saada näytteenottopakkaus, jossa tarkemmat näytteen otto- ja lähetysohjeet
  • EUTOS-hankkeen puitteissa määritys on maksuton ja Novartis on tarjoutunut huolehtimaan kustannuksista myös, jos projektin mukainen ilmaismääritys loppuu

Tulkinta


  • 1000ng/ml pidetty raja-arvona, jonka on osoitettu korreloivan hyvän hoitovasteen saavuttamiseen (Picard et al Blood 2007)
  • tuloksen mukana tulee lausunto, jota varten potilaasta on hyvä antaa mukaan tietoja hoitovasteesta, sivuvaikutuksista ja muista käytössä olevista lääkkeistä
  • randomoituja tutkimuksia asiasta ei tällä hetkellä ole

Hoito

Ensilinjan hoito (krooninen vaihe)


  1. Ensilinjan lääkehoitotutkimus (jos käynnissä)
  2. Imatinibi 400 mg/vrk tai nilotinibi 300 mg x2. Nilotinibi on ensisijainen suuren Sokal/Euro-riskin potilailla. Dasatinibilla ei ole korvattavuutta ensilinjan indikaatiolla (tilanne syksy 2011).
  • Mikäli leukosyyttiluku diagnoosivaiheessa on <50 ja trombosyyttiluku on <1000 voidaan imatinibin B-lausunnon hyväksymistä odottaa ilman lääkitystä (verikokeet viikoittain). Mikäli leukosyyttiluku diagnoosivaiheessa on >50 ja/tai trombosyyttiluku on >1000 aloitetaan hydroksiurea 500 mg 2x2 annosta viikoittaisten verikokeiden perusteella muokaten (max. 3 g/vrk), lisäksi oheen allopurinoli 300 mg/vrk (muistettava lopettaa verenkuvan normaalistuttua). Kun imatinibihoito on liitetty hydroksiureahoitoon, voidaan jälkimmäinen lopettaa kun leukosyyttiluku on <50 ja trombosyyttiluku <600.
  • Hyvän hoitovasteen saamiseksi on tärkeää, että ensimmäisen kolmen hoitokuukauden aikana pyrittäisiin lääkitystä jatkamaan keskeytyksettä, sytopenioita verituottein ja/tai granulosyyttikasvutekijällä tukien. Alkuvaiheen sytopeniat ovat usein suotuisan vasteen merkki ja johtuvat Ph-positiivisen hematopoieesin väistymisestä ja Ph-negatiivisen hematopoieesin hitaasta toipumisesta. Yli 3 kk jatkuneet sytopeniat sen sijaan voivat kertoa Ph-negatiivisen hematopoieesin vauriosta, jolloin hoitostrategia täytyy miettiä uudelleen. 
  • Granulosyyttikasvutekijähoidon tarve: Hoidon turvallisen toteutumisen kannalta pyritään neutrofiilitaso pitämään yli tason 0,5. Osalla potilaista esiintyy hoitoa ongelmoittavaa sytopeniaa 2. ja 3. hoitokuukauden aikana. Tämä on todennäköisempää korkean Sokal-riskin potilailla, joiden kohdalla hoidon jatkuminen keskeytyksettä on erityisen tärkeää. Kasvutekijätukea on syytä hyödyntää keskytyksettömän hoidon mahdollistamiseksi. Mikäli veren neutrofiilitaso laskee välille 0,5-1,0, tulee harkittavaksi kasvutekijähoidon käynnistäminen painon mukaisin annoksin. 1-2 annosta viikossa yleensä riittää. Neutrofiilitason laskiessa <0,5 on kasvutekijähoito erityisen suositeltavaa. Lääke on lisäksi syytä tauottaa, mikäli neutrofiilit laskevat alle tason 0,25 tai riittävää vastetta kasvutekijätuelle ei saada. Lääkitys voidaan aloittaa uudelleen, kun neutrofiilitaso on korjaantunut tasolle > 1,0. Kasvutekijähoito on syytä tauottaa viikkoa ennen luuydinnäytteen ottoa. Luuytimen morfologinen tutkimus suositusten mukaisina ajankohtina antaa kuvaa solutilanteen muutoksesta hoidon aikana. Kasvutekijätarve harvoin jatkuu 3-4 kk hoidon jälkeen, jos hoitovaste muuten on tavoitteiden mukainen.

Hoidon vaihtamisen aiheita:

  • Intoleranssi (etenkin alkuvaiheessa kannattaa lääkitys uudelleentestata 1-2 vkon tauon jälkeen). Hoitovaihtoehto: toisen polven tyrosiinikinaasiestäjähoito (harvoin risti-intoleranssia)
  • Hoidon epäonnistuminen (failure) ELN-kriteerien perusteella. Hoitovaihtoehdot: A. lääketutkimus, B. toisen polven tyrosiinikinaasiestäjähoito, C. Allogeeninen siirto potilailla, jotka edenneet AP/BC vaiheeseen tai potilailla, joilla T315I mutaaatio
  • Suboptimaalinen vaste 18 kk:n kohdalla ELN-kriteerien perusteella. Hoitovaihtoehdot: A. lääketutkimus, B. lääkkeen annoksen suurentaminen (harkitse imatinibipitoisuusmääritystä), C. toisen polven tyrosiinikinaasiestäjähoito  

 

Ensilinjan hoito (edenneet vaiheet - akseleraatiovaihe tai blastikriisi)


  • Imatinibi 600-800 mg/vrk tai 2. polven lääke (dasatinibi, nilotinibi), mikäli tiedetään, että potilaalla imatininiresistenssiä aiheuttava mutaatio
  • Blastikriisi hoidetaan kuten akuutti Ph-positiivinen leukemia (TKI-+monisolunsalpaajahoito). Dasatinibi on monoterapiana tehokas induktiohoito, konsolidaatiohoitoon tulisi liittää monisolunsalpaajahoito. Allogeeninen kantasolujensiirto siirto on aiheellinen, mikäli tauti saadaan remissioon (vähintään täydellinen hematologinen vaste, mielellään CCyR tai CMR).
  • Kiihtyneen vaiheen (AP) potilaat saattavat saada hyvän vasteen (tavoite vähintään MMR) vain imatinibihoidolla, jolloin kantasolujensiirto on 2. linjan hoito 
  • Tiivis hoitovasteen seuranta ja tarvittaessa hoidon muuttaminen erityisen tärkeää

Toisen linjan hoito (resistenssi/relapsi)


  • Lääkehoitotutkimus
  • Nilotinibi 400 mg x2 tai dasatinibi 100 mg x1. Valinta tapahtuu potilaan taustasairauksien ja lääkkeiden sivuvaikutusprofiilin mukaan. Myös BCR-ABL1-mutaatiostatus voi vaikuttaa keskeisesti lääkkeen valintaan.  
  • Allogeeninen kantasolujensiirto harkiten, jos EBMT-pisteytys pieni (0-1) ja ikä alle 61-vuotta ja on todettu vähintään sytogeneettinen relapsi ensilinjan hoidolle

Myöhemmän vaiheen hoito


Kantasolujensiirto

Ensilinjan hoidossa allogeeninen kantasolujensiirto tulee kyseeseen ainoastaan lapsilla. Kantasolujensiirron aiheita:

  • 2. linjan hoidon epäonnistuminen (relapsi, ei vähintään sytogeneettista vastetta)
  • vaikea intoleranssi tyrosiinikinaasiestäjälääkitykselle 

EBMT-riskiluokitus

EBMT risk score definition                         

Risk factor                                                                      Score point
Age of the patient
              <20 years                                                                0
               20–40 years                                                           1
              >40 years                                                                2
Disease stage
               Early    (= first chronic phase)                                 0
               Intermediate  (= accelerated phase)                      1
               Late    (= other)                                                      2
Time interval from diagnosis to transplant
               <12 months                                                             0
               >12 months                                                             1
Donor type
               HLA-identical sibling donor                                       0
               Unrelated donor                                                       1
Donor recipient gender combination
               All other                                                                    0
               Donor female – male recipient                                  1

Erityiskysymyksiä

Lääkityksen lopetus

Nykytietämyksen mukaan tyrosiinikinaasiestäjälääkitys ei ole parantava hoitomuoto ja lääkkeiden käyttöä tulee jatkaa koko elämän ajan. Alustavien tulosten perusteella noin puolet potilaista, jotka ovat saaneet täydellisen molekyyligeneettisen vasteen (CMR) imatinibille ja ovat olleet PCR-negatiivisia vähintään 2 vuoden ajan, voivat lopettaa lääkkeen käytön ilman, että tauti tulee takaisin (Mahon et al, Lancet Oncol 2010). Näiden potilaiden osuus kaikista KML-potilaista on kuitenkin hyvin pieni (<10%).

 

Tällä hetkellä lääkkeenlopetusta suositellaan tehtäväksi ainoastaan kliinisen hoitotutkimuksen yhteydessä. European Leukemia net on valmistelemassa koko Euroopan kattavaa tutkimusta lääkkeenlopetukseen liittyen (Euro-SKI) ja tutkimuksen odotetaan alkavan vuoden 2011 aikana. Lisätietoa tutkimuksesta tulee tutkimukset-osioon, kunhan protokolla valmistuu.

Pleuraeffuusion hoito (dasatinibi)

Dasatinibiin liittyy osalla potilaista nesteen kertymistä keuhkoihin. Ensilinjan hoidossa sivuvaikutuksen yleisyys on n. 10% luokkaa (Kantarjian et al, NEJM 2010) ja toisen linjan hoidossa 10-20% luokkaa. Riskitekijöinä pleuraeffusion saamiselle pidetään korkeaa ikää, aiempaa sydän- tai keuhkosairautta sekä mahdollisesti immunologisia sairauksia. 

Ensisijaisena hoitona pleuraeffusion ilmaannuttua tulee lääke tauottaa. Tarvittaessa voidaan käyttää lyhytkestoista nesteenpoistolääkettä tai kortikosteroidia lisänä. Lääkkeen uudelleenaloituksessa tulee annostus usein olla aiempaa annostusta matalampi. Osalla potilaista sivuvaikutus voi uusia, mutta ei kaikilla.

Pleuraeffusion syntymisen tarkkaa mekanismia ei tunneta. Mahdollisesti se johtuu kuitenkin lääkkeen aiheuttamasta immunologisesta aktivoitumisesta. Tällä on osoitettu olevan yhteys myös paremman hoitovasteen syntyyn (Porkka et al, ASH2010).

Raskaus

KML-potilaiden keski-ikä diagnoosivaiheessa on yli 50 vuotta. Monen potilaan kohdalla lastenhankinta on kuitenkin edelleen ajankohtainen asia. On selvää, että potilaan sairaustilanteen on syytä olla vakaa ennen raskauden käynnistymistä. Sairastuminen krooniseen verisairauteen on psyykkisesti hyvin kuormittava asia ja sairauteen sopeutumiselle on annettava riittävästi aikaa.

Pääsääntö on, että naisen tulee huolehtia ehkäisystä tyrosiinikinaasin estäjähoidon aikana. Imatinibihoidon aikana käynnistyneistä raskauksista on olemassa kohtuullisesti tietoa, kun taas 2.polven lääkkeiden nilotinibin ja dasatinibin osalta ei käytännössä ollenkaan. Niiden osalta ongelmat tuskin ovat ainakaan vähäisempiä.

Imatinibihoidon aikana käynnistyneiden lapsen syntymään päättyneiden raskauksien perusteella on havaittu, että tiettyjen vaikeiden keskushermoston ja suoliston kehityshäiriöiden ilmaantuvuus on selvästi normaaliväestöä suurempaa. Vaikuttaakin siltä, että lääkkeen käyttö sikiönkehityksellisesti herkän 1. raskauskolmanneksen aikana on erityisen haitallista. Istukan kehityksen myötä voimakkaasti proteiineihin sitoutuva lääke ei enää läpäise istukkaa merkittävästi, jolloin lääkkeenkäyttö on tarvittaessa mahdollista myöhempien kolmanneksien aikana. Imatinibi erittyy rintamaitoon merkittävässä määrin, joten imetys ei lääkettä käytettäessä ole suositeltavaa. 

Mikäli raskaus alkaa imatinibihoidon aikana, on lääkitys heti tauotettava. Raskauden jatkamisen osalta arvio on yksilöllinen, jossa potilaan sairaustilanne sekä sikiön imatinibille altistuma aika on huomioitava. Potilasta on informoitava lisääntyneestä vaikean kehityshäiriön riskistä, jos raskaus on havaittu selvästi viikon 7 jälkeen. Huomioitavaa on, että valtaosa imatinibihoidon aikana käynnistyneiden raskauksien seurauksena syntyneistä lapsista on ollut terveitä eikä heillä ole seurannassakaan havaittu lisäongelmia altistuksesta johtuen.

Toive raskaaksi tulemisesta vaatii TKI-lääkityksen keskeyttämistä. Edelleen vallitseva käsitys on, että valtaosalla taudin määrä alkaa lisääntyä heti lääkkeen loppuessa. MMR- vasteessa olevan potilaan kohdalla sytogeneettinen relapsi on hyvin todennäköinen <6kk aikana tauotuksesta. Korvaavan hoidon eli lähinnä interferonin käyttöä on syytä tämän takia harkita raskautta yritettäessä ja edelleen 1. kolmanneksen aikana. Ongelmana voi olla hoidon sieto. Potilailla, joiden lähtötilanne on vakaasti CMR-tasoinen, voi aikaa olla selvästi enemmän. TKI- lääkkeen tauotuksen jälkeen ja mahdollisen korvaavan lääkityksen aikana on suositeltavaa seurata verenkuvaa ja jäännöstautia kuukausittaisin määrityksin. Lääkkeenaloituskynnyksenä voidaan pitää IS-asteikolla tasoa 1,0%, joka vastaa suunnilleen G-raitatutkimuksen CCyR- tasoa.  Aiemman kaltainen hoitovaste on säännönmukaisesti saavutettu lääkkeen uudelleenaloituksen jälkeen.

Siemennesteen talteenotosta on käytännössä voitu luopua imatinibia käyttävien lastenhankkimista edelleen harkitsevien miesten kohdalla. Siittiöiden määrässä ja liikkuvuudessa on havaittu heikentymistä, mutta estettä hedelmöittämiselle ei katsota olevan. 2.polven TKI- lääkkeisiin siirryttäessä on perusteltua edelleen tarjota siemennesteen tallentamismahdollisuutta tulevaa käyttöä ajatellen.

Tutkimukset

KML-perustutkimuksesta lisätietoa hematologisen tutkimusyksikön (HruH) kotisivuilla. 

Ensilinjan tutkimukset


Nimilyhenne Rekrytointi  Seuranta Tutkimuksen vastuuhenkilöt
NordCML007 Käynnissä Käynnissä Perttu KoskenvesaSatu MustjokiKimmo Porkka
CA180-363 Loppunut Käynnissä Perttu Koskenvesa, Satu Mustjoki, Kimmo Porkka
NordCML006 Päättynyt Käynnissä Satu Mustjoki

 

Puutteellinen vaste, krooninen ja kiihtyneen vaiheen KML


Nimilyhenne Rekrytointi  Seuranta Tutkimuksen vastuuhenkilö

CA180-373, dasatinibi+nivolumab

Alkamassa 2/2014   Perttu Koskenvesa, Kimmo PorkkaSatu Mustjoki

 

Muut tutkimukset


Nimilyhenne Rekrytointi  Seuranta Tutkimuksen vastuuhenkilö
STOP Päättynyt Käynnissä Kimmo Porkka
EURO-SKI Käynnissä Käynnissä Perttu Koskenvesa

Tiedote/helmikuu 2014

Ohessa lyhyt tietoisku käynnissä olevista KML/Ph+ALL- tutkimuksista keväällä 2014.

Tutkimuksiin osallistuminen ei aiheuta potilaalle tai sairaanhoitopiirille lisäkustannuksia normaaliseurantaan verrattuna. Tutkimuslääkkeet ovat maksuttomia.

Vastatodettu KML-tauti


NordCML007
  • A safety and efficacy study of adding low dose pegylated IFN-αlpha2b to standard dose dasatinib in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia
  • Pohjoismaisen KML-ryhmän akateeminen tutkimus
  • 25/38 potilasta pohjoismaista tähän mennessä mukana
  • Hoito
    • 3kk dasatinibimonoterapia (100mg/pv), jonka jälkeen Peg-IFN-a(15ug) liitetään lääkitykseen (1krt/vk). Max annos 25ug/vko 3kk jälkeen.
    • Kombinaatioterapian kesto 12kk(3-15kk), jonka jälkeen monoterapia jatkuu 24kk asti
  • Inkluusiokriteerit
    • 18-70v, vastadiagnosoitu kroonisen vaiheen KML, ei muita hoitoja vielä (hydroksiurea sallittu)
  • Ekskluusio
    • Tyypilliset poissulkukriteerit, lisäksi autoimmuunitaudit ja depressio
  • Muuta
    • Tutkimuslääkkeet potilaalla ilmaisia
    • Matkakulut korvataan
 

Hoitoresistentti KML, krooninen ja kiihtynyt vaihe

CA180-373
  • Faasin 1B tutkimus, jossa annosta suurentamalla tutkitaan dasatinibin ja nivolumabin kombinaatiohoidon turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa tutkittavilla, jotka sairastavat kroonista myelooista leukemiaa (KML).
  • BMS:n sponsoroima tutkimus, aloitus helmikuussa 2014
  • 69 potilasta muutamassa Euroopan keskuksessa, USA:ssa, Kanadassa ja Australiassa
  • Nivolumabi on anti-PD1 vasta-aine, joka saattaa ohjata elimistön puolustusjärjestelmää toimimaan syöpäsoluja vastaan
  • Hoito
    • Hoidon kesto 36kk
    • 2vk dasatinibimonoterapiaa (100mgx1), jonka jälkeen nivolumabi(anti-PD1 vasta-aine) yhdistetään hoitoon (infuusio joka toinen viikko)
    • Kombinaatioterapian kesto 24kk, jonka jälkeen monoterapia jatkuu 12kk
  • Inkluusio
    • Kroonisen tai akseleraatiovaiheen KML
    • Vähintään 2 aiempaa TKI hoitoa
    • Suboptimaali tai huono vaste tai intoleranssi käytetylle TKI lääkkeelle
  • Ekskluusio
    • Potilaat, joilla dasatinibi-intoleranssi tai tunnettu T315I mutaatio
  • Muuta
    • Tutkimuslääkkeet potilaalla ilmaisia, matkakulut korvataan

Vasteen parantaminen tavoitteena lääkkeen lopetus


EnestPath
  • Etenevä, satunnaistettu, avoin kahden hoitohaaran tutkimus, jossa verrataan kahden erimittaisen nilotinibihoitovaiheen kykyä aikaansaada hoidon tauottamisen mahdollistava, säilyvä hoitovaste  Philadelphia- kromosomipositiivista KML:a sairastavilla potilailla
  • 1058 potilasta 25 maasta
  • Hoito
    • Nilotinibi 150mg 2x2
    • 1. vuoden aikana saavutettava MR4-tason vaste, jonka säilyttävä 2.vuoden ajan
    • 2 vuoden jälkeen vasteen säilyttäneet potilaat randomoidaan 2 ryhmään joko
      • lopettamaan lääkitys heti ja seuranta
      • jatkamaan 1 lisävuosi nilotinibia, jonka jälkeen lääkkeen lopetus ja seuranta
  • Inkluusio
    • Kroonisen vaiheen KML-potilaat, jotka käyttäneet imatinibilääkitystä vähintään 2v ja ovat täydessä sytogeneettisessä vasteessa, mutta eivät ole saavuttaneet MR4-tason vastetta
  • Ekskluusio
    • Tyypilliset poissulkukriteerit
  • Muuta
    • Tutkimuslääkkeet potilaalla ilmaisia
    • Matkakulut korvataan

Lääkkeen lopetus


EURO-SKI
  • Etenevä monikeskustutkimus, jossa tutkitaan molekylaarisen remission säilymistä kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML) tyrosiinikinaasinestäjähoidon (TKE) lopetuksen jälkeen
  • European Leukemia Netin akateeminen tutkimus
  • 500 potilasta useasta Euroopan eri maasta
  • Hoito
    • Lääke tauotetaan ja jäännöstaudin määrää seurataan 1krt/kk BCR-ABL1 PCR-tutkimuksella (6kk jälkeen seuranta 6vk välein ja 1vuoden jälkeen 3kk välein)
    • Tutkimuksen kesto potilaalla max 3 vuotta
    • Jäännöstaudin noustessa >0.1% tasolle  lääke aloitetaan uudelleen
  • Inkluusio
    • Kroonisen vaiheen KML-potilaat, jotka ovat käyttäneet TKE-lääkitystä vähintään 3 vuoden ajan ja viimeisen vuoden ajan molekyyligeneettinen vaste on ollut vähintään MR4- tasolla (0.01%) 3 mittauksessa (10-14kk ajalta)
  • Ekskluusio
    • Lääkkeen vaihto aiemmin resistenssin takia
  • Muuta
    • Tutkimukseen liittyy immunologinen biomarkkeritutkimus
    • Relapsi tulee yleensä 6 kk kuluessa lääkkeen lopetuksesta, mutta myöhemmät relapsit myös mahdollisia
    • 1/2014 lopussa 12 lopettanut lääkityksen HYKS:ssa, 5:llä tauko jo 12kk, relapsi 4:llä (3,4,5 ja 5 kk)

Laboratoriotutkimushankkeet

 


 

  • Lääkeherkkyyden mittaus

    • Blastikriisivaiheen potilaista teemme in vitro- lääkeherkkyysmittausta mahdollisten uusien lääkehoitojen löytämiseksi

    • Tutkimus on kokeellista tutkimusta ja tällä hetkellä tuloksia ei voi suoraan hyödyntää potilaiden hoitoon
  • Näytteet
    • Veri- tai luuydinnäyte potilaasta, jolla todetaan KML:n blastikriisi
    • 10-30ml näytettä EDTA putkeen
  • Muuta


 

Helsingissä 30.1.2014

Kollegiaalisin terveisin,


Perttu
, Kimmo ja Satu
 

CA180-363

 

Tutkimuksen nimi, lupapäivämäärät, vastuututkija, keskukset


An Open-Label, Randomized, Multicenter Phase 2 Trial of Dasatinib (Sprycel ®) vs Dasatinib plus Smoothened Antagonist (BMS- 833923) in the Treatment of Subjects with Newly Diagnosed Chronic Phase Philadelphia Chromosome Positive CML

Eettisen tmk:n/Fimean lupapäivämäärät:

Toimeksiantaja: BMS

Tutkimuksen vaihe: Faasi II

Tutkimuksen vastuuhenkilö: Kimmo Porkka

Osallistuvat keskukset (vastuututkijat): HUS (Kimmo Porkka)

Lyhyt yhteenveto


  • http://www.hematology.fi/sites/all/themes/shy2/images/menu-leaf.gif); background-attachment: initial; background-origin: initial; background-clip: initial; background-color: transparent; background-position: 1px 0.35em; background-repeat: no-repeat no-repeat; ">
    Primary Objective: SMO-inhibiittoria ei voitu aloittaa potilaille, nyt yhden haaran dasatinibitutkimus
  • http://www.hematology.fi/sites/all/themes/shy2/images/menu-leaf.gif); background-attachment: initial; background-origin: initial; background-clip: initial; background-color: transparent; background-position: 1px 0.35em; background-repeat: no-repeat no-repeat; ">
    Secondary Objectives

Sisäänottoaiheet


1) Target Population

a) Confirmed prior diagnosis of chronic myeloid leukemia (CML) or Ph+ALL

b) Evidence of disease, classified as

i) Chronic-phase CML (CML-CP), with cytogenetically-documented Ph+ cells on BMA ≤ 6 weeks prior to treatment start

(1) must have all of the following

(a) < 15% blasts in peripheral blood and BMA

(b) < 30% blasts + promyelocytes in blood and BMA

(c) < 20% basophils in blood and BM

(d) ≥ 100 x 109/L platelets (unless related to treatment), and

(e) no extramedullary disease other than hepatosplenomegaly

 

3) Signed Written Informed Consent

4) Age and Reproductive Status

a) Subjects ≥ 18 years of age.

b) Women of childbearing potential (WOCBP; see Section 3.3.3 for definition) must use an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study, for at least 1 month after the last dose of dasatinib and at least 3 months after the last dose of BMS-833923 in order that the risk of pregnancy is minimized. WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of βHCG) within 72 hours prior to the start of investigational product

 

Poissulkuaiheet


1) Target Disease Exceptions

2) Medical History and Concurrent Diseases

a) Any serious or uncontrolled medical disorder or active infection that would impair the ability of the subject to receive protocol therapy, including

i) Pleural or pericardial effusion of Grade ≥ 2 in previous 12 months

ii) Clinically-significant gastrointestinal disease (eg, uncontrolled nausea or malabsorption syndrome) that would compromise absorption of study drug

iii) Thromboembolic disease requiring ongoing anticoagulation

iv) Clinically-significant coagulation or platelet function disorder (other than related to thrombocytopenia), eg, von Willebrand’s disease

v) Other active malignancy requiring concurrent intervention

b) Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including any of the following:

i) Myocardial infarction, uncontrolled angina or congestive heart failure within 6 months prior to study entry

ii) Left ventricular ejection fraction (LVEF) <45%

iii) Significant cardiac conduction abnormality, including

(1) History of clinically-significant ventricular arrhythmia

(2) History of second or third degree heart block or diagnosed congenital long QT syndrome (unless a pacemaker has been implanted)

(3) Prolonged QTcF interval ≥ 450 msec on baseline ECG

 

3) Physical and Laboratory Test Findings

a) Grade ≥ 3 peripheral blood counts (only applies to CML-CP), ie.:

i) ANC < 1,000 cells/mm3

ii) Platelet count < 50,000 cells/mm3

iii) Hemoglobin < 8 g/dL (transfusion-support permitted)

b) Laboratory abnormalities (per CTCAE v 3.0):

i) Serum calcium (corrected for albumin) or phosphate below ILLN (Institutional lower limit of normal; eligible if repleted by supplementation)

ii) Baseline Mg and amylase or lipase Grade ≥ 1

iii) Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.5 X IULN. Total bilirubin > 1.5 X institutional upper limit of normal (IULN; unless Gilbert syndrome has been diagnosed)

iv) Reduced renal function, defined as serum creatinine > 3 X IULN

v) Other chemistry abnormalities Grade ≥ 2

 

4) Allergies and Adverse Drug Reaction

a) History of allergy to dasatinib or compounds chemically related to BMS-833923

5) Sex and Reproductive Status

a) WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy for the entire study period and for at least one month (4 weeks) before and for at least 3 months after the last dose of study medication.

b) Women who are pregnant or breastfeeding.

c) Women with a positive pregnancy test at enrollment or prior to administration of study medication.

 

6) Prohibited Treatments and/or Therapies

 

c) Concomitant use of medications known to have a risk of causing “Torsades de Pointes” (Section 3.4.1.2)

d) Concomitant use of strong inhibitors of the CYP3A4 isoenzyme (Section 3.4.1.3)

 

7) Other Exclusion Criteria

a) Dementia or serious psychiatric condition that may compromise the informed consent process and increase the risks associated with study participation

b) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated

c) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness

EURO-SKI

Tutkimuksen tutkittavan tiedote ja suostumus, lupa-asiakirjat, sekä protokolla löytyvät tämän sivun liitteenä (attachment)

Tutkimuksen nimi, lupapäivämäärät, vastuututkija, keskukset


Nimi: Multicenter trial estimating the persistance of molecular remission in chronic myeloid leukaemia after stopping TKI

EudraCT: 2011-000440-22
Eettisen tmk:n/Fimean lupapäivämäärät (tunnisteet):
Toimeksiantaja: Heidelbergin yliopisto, Saksa/European LeukemiaNet
Tutkimuksen vaihe: Faasi II
Tutkimuksen aloituspäivämäärä (FPFV):
Tutkimuksen vastuuhenkilöt: Perttu Koskenvesa, Kimmo Porkka

Osallistuvat keskukset (vastuututkijat): HUS (Perttu Koskenvesa), TYKS (Kari Remes), TaYS (Marjatta Sinisalo)

Lyhyt yhteenveto


 

Etenevä monikeskustutkimus, jossa tutkitaan molekylaarisen remission säilymistä kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML) tyrosiinikinaasin estäjähoidon (TKE) lopetuksen jälkeen

Krooninen myelooinen leukemia (KML) on pahanlaatuinen verisairaus, jonka syntymekanismi tunnetaan hyvin tarkkaan. Sairaudelle tyypillisenä muutoksena  todetaan valtaosalla potilaista kromosomien 9 ja 22 välinen translokaatio, jonka seurauksena kromosomissa 9 oleva BCR- geeni ja kromosomin 22 pitkässä haarassa oleva proto-onkogeeni ABL muodostavat sairaudelle tyypillisen fuusiogeenin. Tämä geeni tuottaa BCR-ABL1- onkoproteiinia, jonka tyrosiinikinaasiaktiivisuus aiheuttaa näiden leukeemisten kantasolujen jakautumisaktiviteetin huomattavan kasvun.

Tämän perustavaa laatua olevan havainnon pohjalta onnistuttiin kehittämään kyseisen proteiinin vaikutuksen estäviä lääkkeitä, tyrosiinikinaasin estäjiä (TKE, imatinibi, nilotinibi, dasatinibi), jotka ovat mullistaneet KML:n hoidon. Käytännössä kaikille uusille kroonisen vaiheen potilaille käynnistetään TKE- hoito, joka on lähtökohtaisesti pysyvä. KML todetaan 1-2/100 000 uudella potilaalla vuosittain. Nykyisellään lääkityksen vuosikustannus on 32- 58 000 €/v.

Lääkityksen tehon seurannassa käytetään ensissijaisesti verestä määritettävää herkkää jäännöstautitutkimusta. Siinä BCR-ABL1-fuusiogeenin määrää verrataan elimistössä normaalisti esiintyvän vertailugeenin määrään. Määritys tehdään 3kk välein, kunnes potilaan tulos on toistuvasti enintään 0.1%, (merkittävä molekylaarinen vaste, MMR), minkä jälkeen seurantaväli voi olla 6 kk. Yhden PCR- määrityksen hinta on 350- 500€.

Kyseessä on prospektiivinen, europpalainen monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on selvittää MMR- vasteen säilymistä TKE- hoidon lopettamisen jälkeen. Imatinibihoidettujen osalta on jo olemassa aiempia tutkimustuloksia. Noin 40% ennalta valikoiduista potilaista on voinut lopettaa lääkityksen ilman tautimäärän lisääntymistä. Aiempien tutkimusten perusteella lopettamisen onnistumistodennäköisyyttä lisääviä potilaskohtaisia tekijöitä ovat olleet edeltävän TKE- hoidon kesto, erinomaisen hoitovasteen edeltävä kesto sekä diagnoosivaiheen matala riskiluokka.

Tässä tutkimuksessa on tarkoitus löytää kliinisiä ja biologiasia tekijöitä, jotka vaikuttavat vasteen säilymiseen. Tutkimuksessa seurataan progressiovapaata aikaa ja kokonaiselossaoloaikaa. Potilailta kerätään elämänlaatukyselyillä tietoa lääkityksen lopettamisvaiheessa, lääkkeettömässä vaiheessa sekä mahdollisen lääkkeen uudelleenaloituksen yhteydessä. Merkittävä tutkittava asia on lääkkeen lopettamisen terveys- taloudellinen vaikutus, sillä lääkkeiden korkean hinnan takia on odotettavissa säästöjä huolimatta tiivistettävästä seurannasta. Tällä laajalla tutkimuksella pyritään arvioimaan niiden potilaiden määrää, joiden kohdalla lääkkeenlopetus voisi onnistua. Mahdollisen lääkkeen uudelleenaloituksen jälkeen seurataan aiemman vastetasonsaavuttamiseen kulunutta aikaa.

Tutkimukseen otetaan ≥18- vuotiaitaKML- potilaita, jotka ovat saaneet kroonisen vaiheen hoitoon TKE- lääkitystä monoterapiana tai yhdistelmässä vähintään kolmen vuoden ajan. TKE- lääkityksen vaihto on saanut tapahtua vain sieto- ongelman takia. Edeltävän vuoden ajalta on oltava kolme PCR- tulosta, joissa IS- asteikolla tautimäärä on ≤ 0.01% eikäkertaakaan raja-arvon yli. Tutkimuksen sisäänottovaiheessa jäännöstaudin määrä tutkitaan keskitetysti erikseen määritetyissä laboratorioissa.  Suomessa laboratoriona toimii TYKSLAB. Tutkimukseen otettavilta on oltava tiedot diagnoosivaiheen riskiluokitukseen vaadittavista arvoista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on huolehdittava ehkäisystä. Kantasolusiirron läpikäyneitä ei tutkimukseen hyväksytä. Tutkimuksen rekrytointiaika on 2 vuotta ja seurantavaihe kolme vuotta.

Tutkittavia seurataan verenkuvan ja jäännöstaudin osalta kuukausittain ensimmäisen 6 kk ajan, seuraavan 6 kk aikana 6 vkon välein ja sen jälkeen 3 kk välein. Kliininen tutkimus tehdään 3 kk välein. Taudin relapsiksi tulkitaan yksittäinen >0.1% jäännöstautitulos. Siinä tilanteessa potilaalle aloitetaan aiempi TKE- lääke aiemmin käytetyllä annoksella.

Tutkimukseen liittyy useita alatutkimuksia, joilla selvitellään potilaiden immunologisen tilanteen muutoksia lääkemuutoksiin liittyen, pyritään kehittämään herkempää tautimäärän seurantakeinoa ja löytämään vasteen kestoa selittäviä tekijöitä. Näitä varten otetaan säännöllisiä verikokeita. Suomalaiset potilaat osallistuvat käytännössä vain Helsingissä tehtävään pohjoismaiseen immunologiseen tutkimukseen.

 

Sisäänottoaiheet


- Vähintään 3 vuotta TKE- hoitoa, viimeisin vuosi MR4-tason vasteessa

- Edeltävän 10-14kk ajalta oltava kolme PCR- määritystä, joissa tulostaso enintään 0.01% eikä yhtään sen ylittävää välissä.

- TKE- lääkitystä on voitu vaihtaa vain sivuvaikutusten takia

Poissulkuaiheet


NordCML006

 

Tutkimus on akateeminen Faasi II vaiheen pohjoismainen monikeskustutkimus, johon osallistuu yhteensä 40 potilasta eri pohjoismaista. Potilaat satunnaistetaan 2 ryhmään, joista toinen ryhmä käyttää standardihoito imatinibia (400mg/pv) ja toinen ryhmä dasatinibia (100mg/pv). Ensisijaisena vastemittarina on Philadelphia- kromosomi positiivisten solujen määrä 6kk kohdalla kantasolufraktioissa (CD34+CD38+ ja CD34+CD38neg solut).

Tutkimuksessa potilaita hoidetaan muuten normaalin hoitokäytännön mukaan, mutta heistä otetaan tutkimukseen liittyviä verinäytteitä sekä yksi ylimääräinen luuydinnäyte 1kk kohdalle. Luuydinnäytteiden näytevolyymi on myös normaalia hieman suurempi, jotta harvalukuiset kantasolut saadaan määritetyksi.

Tutkimuksen toimeksiantaja on pohjoismainen KML-ryhmä (NCMLSG) ja tutkimus saa taloudellista tukea dasatinibia valmistavalta lääkeyritykseltä (Bristol-Myers Squibb). Taloudellinen tuki kattaa protokollaan liittyvät ylimääräiset tutkimukset sekä mahdollistaa dasatinibi lääkkeen saannin ilmaiseksi potilaille. Mitään ylimääräisiä kustannuksia sairaanhoitopiireille tai potilaille ei tutkimuksesta aiheudu,

Sisäänottoaiheet

  • Kroonisen vaiheen KML diagnosoitu
  • Ei aiempaa hoitoa (hydroksiurea sallittu)
  • Ei merkittäviä poikkeavuuksia muissa veriarvoissa
  • Tarkemmat ekskluusiokriteerit löytyvät protokollasta

Protokolla

AttachmentSize
SYNOPSIS_ NORDCML006.doc39 KB

Tiedote ja suostumus

AttachmentSize
ICF_NCMLSG006_V3_230409.doc231 KB

Kirjallisuutta

Potilasohje

Suomen syöpäpotilaat ry on julkaissut keväällä 2010 KML-potilasoppaan. Oppaan voi ladata PDF muodossa suoraan verkosta tai opasta voi tilata Suomen syöpäpotilaat ry:n toimistosta. Muuta lisätietoa KML-potilaille on tarjolla myös KML-potilasverkoston sivuilla.

Karvasoluleukemia

Yhteenveto

Diagnoosi

Hoito

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Lymfoomat

Diagnoosi

Luokitus

Ann Arbor

Lymfoomien levinneisyyden selvittäminen, Ann Arbor / Cotswolds ‑luokitus

Lymfoomien hoitoratkaisut tehdään yleensä levinneisyysasteen selvittämisen jälkeen. Levinneisyys ilmaistaan Ann Arbor/Cotswolds ‑luokituksen, affisioituneiden alueiden luetteloinnin, suurimman tuumorin koon ja pernan pesäkkeiden lukumäärän (Hodgkin-lymfoomissa) perusteella. Hodgkin-lymfoomassa pernan tautipesäkkeiden lukumäärä, yli 4 vs. 4 tai vähemmän on merkittävä ennusteeseen vaikuttava tekijä. Luokittelussa lymfaattista kudosta ovat imusolmukkeet, perna, thymus, Waldeyerin rengas ja Peyerin imukudos suolessa.

 

Kliininen levinneisyysaste (CS, clinical stage) määritetään anamneesin, statuksen, primaarisen biopsian, luuydinbiopsian ja kuvantamismenetelmien avulla. Patologisen levinneisyysasteen (PS, pathological stage) määritys perustuu lisäksi laparotomian yhteydessä otettuihin näytteisiin.

Aste I:

Lymfooma yhdellä imusolmukealueella tai yhdessä lymfaattisessa elimessä.

Aste II:

Lymfooma kahdella tai useammalla imusolmukealueella samalla puolella palleaa. Affisioituneiden alueiden lukumäärä voidaan osoittaa alaindeksillä, esim II3.

Aste III:

Lymfooma imusolmukkeissa molemmin puolin palleaa. Jos lymfoomaa on pallean yläpuolella, levinneisyysaste III jaetaan kahteen alaryhmään. III1 asteessa lymfoomaa todetaan vain ylävatsalla coeliaca-suonten alueella, pernan portissa, pernassa tai maksan portin alueella. Muualla pallean alapuolella (mm. para-aortaalisissa, parakavaalisissa, iliakaalisissa tai mesenteriaalisissa imusolmukkeissa) oleva tauti luokitellaan III2:ksi.

Aste IV:

Lymfooma disseminoituneena yhdessä tai useammassa ekstralymfaattisessa elimessä tai kudoksessa muuten kuin E-lesiona. Lisäksi lymfooma voi olla imusolmukkeissa. Rajanveto E‑lesion ja stage IV:n välillä on joskus ongelmallista. Suoraa kasvua imusolmukkeesta ympäristön ekstralymfaattiseen kudokseen (esim. lihas, iho, luu) pidetään E‑lesiona. Maksassa tai luuytimessä todettu lymfooma muuttaa levinneisyysluokan aina IV:ksi.

Lisämääreet:

A:   Ei yleisoireita

B:    Yleisoireet, joiksi luetaan selittämätön yli 38oC kuume, merkittävä yöhikoilu tai yli 10 % painon lasku 6 kuukauden kuluessa. Lyhytaikainen infektioon liittyvä kuume ei ole B‑oire.

X:   Suuri tuumori, imusolmukemassan suurin läpimitta yli 10 cm tai mediastinumin leveneminen yli 1/3 thoraxin läpimitasta mitattuna pystyasennossa otetusta kuvasta 5.-6. rintanikaman korkeudelta.

E:    Yksittäisen ekstralymfaattisen elimen infiltraatio imusolmukeaffiision vieressä.

Seuranta ja vastearvio

Taudin status

SHR: status-lymphoma

Viite: JCO, Vol 25, No 5 2007: pp. 579-586


Koodi

Lyhenne

Definition

Nodal Masses

Spleen, Liver

0

Dg

Diagnoosivaihe

 

 

1

CR

Disappearance of all evidence of disease

FDG-PET negative; regression to normal size on CT

Not palpable, nodules disappeared

2

PR

Regression of measuable disease and no new sites

≥ 50% decrease in SPD of up to 6 largest dominant masses; no increase in size of other nodes

≥ 50% decrease in SPD of nodules (

3

SD

Failure to attain CR/PR or PD

(a) FDG-avid or PET positive prior to therapy; PET positive at prior sites of disease and no new sites on CT or PET
(b) Variably FDG-avid or PET negative; no change in size of previous lesions on CT

 

4

Relapsed disease or PD

Any new lesion or increase by ≥ 50% of previously involved sites from nadir

Appearance of a new lesion(s) > 1.5 cm in any axis, ≥ 50% increase in SPD of more than one node, or ≥ 50% increase in longest diameter of a previously identifed node > 1 cm in short axis
Lesions PET positive if FDG-avid lymphoma or PET positive prior to therapy

> 50% increase from nadir in the SPD of any previous lesions

9

Relapsi (neuro)

Isoloitu neurorelapsi

 

 

90

Exitus-relapsi

 

 

 

91

Exitus-infektio

 

 

 

94 Exitus - ei hoitoa      

 

95

 

Exitus, syy tuntematon

 

 

 

999

Lost-to-follow-up

 

 

 

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Mastosytoosi

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Myelodysplastiset oireyhtymät

Kirjoittajat:  Freja Ebeling, Marjut Kauppila, Taru Kuittinen, Minna Nyypyy, Tarja-Terttu Pelliniemi, Eira Poikonen, Marja Sankelo, Timo Siitonen, Anri Tienhaara
Viimeisin päivitys: 25.09.2013
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Diagnoosivaiheen tutkimukset

Anamneesi

  • aikaisemmat solunsalpaaja- ja sädehoidot, liuotinaltistukset
  • käytössä olevat lääkkeet
  • viimeaikaiset infektiot, vuodot
  • suvun tautihistoria
  • hoitovalintoihin vaikuttavat perussairaudet (komorbiditeetti)

Veri- ja virtsanäytteet

Perusnäytteet

  • B-La, B-PVK+T+valkosolujen erittelyjakauma, B/E-Retik, P-Haptog, E-Coomb-0, fP-Trfesat (fP-Fe ja fP-Transf), P-Ferrit, P/S-B12-Vit, fE-Folaat, P-Krea, P-ASAT, P-AFOS, P-Bil, P-Bil-kj, P-LD, S-Prot-Fr, S-HIVAgAb, S-HBsAg, S-HBcAb. S-HCVAb, S-ParvAb, U-Perustutkimus (PLV).

Erikoisnäytteet

  • S-EPO, jos harkitaan kasvutekijähoitoa (erytropoietiini +- G-CSF)
  • leukosyyttien PNH-koe, jos luuydin on hypoplastinen, harkitaan immunosuppressiivista hoitoa tai PNH on erotusdiagnostinen mahdollisuus
  • HLADR15, jos harkitaan immunosuppressiivista hoitoa
  • plasman kupari- ja lyijypitoisuus harkinnan mukaan
  • nuorilla potilailla, etenkin familiaarisen sytopenian yhteydessä, harkitaan Fanconin anemian mahdollisuuden selvittämistä (saatavilla Pirkanmaan Sairaanhoitopiirin Laboratoriokeskuksen genetiikan osastolta)
  • hyväkuntoisilta alle 70-vuotiailta HLA-1-tyypitysnäyte (Ly-HLA I), jos harkitaan allogeenisen kantasolusiirtohoidon mahdollisuutta

Luuydinnäyte

  • pelkkää anemiaa selviteltäessä alkuun vain luuydinaspiraatin morfologinen tutkimus rautavärjäyksineen
  • jos alustavan luuydinnäytteen morfologia on viitteellinen myelodysplastisen oireyhtymän suuntaan tai jos potilaalla on anemian lisäksi trombosytopeniaa, neutropeniaa tai perifeerisessä veressä neutrofiilidysplasiaa, tutkitaan aspiraationäytteestä myös karyotyyppi (luuytimen hematologinen kromosomitutkimus) ja tarvittaessa FISH
  • luuydinbiopsia (Bm-PAD) solukkuuden, blastiosuuden ja fibroosiasteen tutkimiseksi
  • luuytimen solujen virtaussytometrisessa immunofenotyypityksessä voidaan todeta dysplastinen kypsymisprofiili neutrofiilisarjassa, monosyyteissä tai erytroblasteissa sekä arvioida blastien osuutta ja niiden mahdollisia poikkeavia antigeeni-ilmentymiä. Virtaussytometrisesta immunofenotyypityksestä voidaan saada lisätukea MDS:n diagnoosille ja ennusteen arvioimiselle, ja sitä voidaan käyttää apuna hoitovasteen seurannassa. Molekyyligeneettisiä tutkimuksia harkitaan, jos veressä on blasteja tai luuytimessä blastiylimäärä tai jos MDS-diagnoosi on epävarma ja tarvitaan lisätukea diagnoosin asettamiseen 

Erotusdiagnostiikassa huomioitavaa

  • B12-vitamiinin tai folaatin puute
  • kroonisen sairauden anemia
  • autoimmuunisytopeniat
  • krooninen maksasairaus ja/tai runsas alkoholinkäyttö
  • raskasmetallialtistukset
  • lääkeaineiden tai muiden toksisten aineiden aiheuttamat sytopeniat
  • aplastinen anemia
  • PNH
  • myelofibroosi
  • akuutit leukemiat
  • Fanconin anemia
  • LGL-leukemia

Luokitus

  • FAB-luokitus, jossa myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) jaettiin viiteen alaryhmään blastiosuuden, luuytimen rengassideroblastien ja veren monosyyttimäärän perusteella, oli käytössä vuodesta 1982.
  • Nyt käytössä on WHO 2008 -luokitus, joka on esitetty alla olevassa taulukossa.
  • FAB-luokitukseen perustuva MDS-riskiluokitus, IPSS-ennusteluokitus (International Prognostic Scoring System) julkaistiin 1997 (taulukossa, joka löytyy seuraavalta sivulta, myös keskimääräisiä elinaikatietoja).
  • Uusi, 2012 julkaistu IPSS-R-luokitus jakaa MDS-potilaat viiteen ennusteeltaan eroavaan ryhmään ja on tulossa yleiseen käyttöön. Siinä erotellaan sytopenioiden syvyys aiempaa tarkemmin samoin kuin luuytimen blastiosuus (0-2% ja >2-5%), ja sytogenetiikan perusteella erotellaan aiemman kolmen asemasta viisi riskiryhmää. (IPSS-R-riskipistelaskuri: http://ipss-r.com/
  • WHO-luokitukseen pohjautuva WPSS-ennusteluokitus julkaistiin 2007 ja soveltuu käytettäväksi myös diagnoosivaiheen jälkeen.

  • Uusia, vielä arvioitavana olevia mahdollisia ennustetekijöitä ovat ferritiinitaso, transfuusiotiheys, luuytimen fibroosi, LD-taso, beeta-2-mikroglobuliinitaso ja CD34-soluklusterit luuytimessä.

 

Taulukko. WHO 2008 -luokitus, johon lisätty myös ICD-0-koodit

Alaluokka
icd-o-3

Myeloblastit veressä (%)

Muu
verenkuva

Myeloblastit ytimessä (%)

Luuytimen löydökset

RCUD
RA 9980/3
RN 9991/3
RT 9992/3

<11

yhden, joskus kahden linjan sytopenia

< 5

>10 % yhden linjan soluista dysplastisia

<15% erytroblasteista rengassideroblasteja 

RARS
9982/3

0

anemia

< 5

>15% erytroblasteista rengassideroblasteja,

vain erytroisen linjan dyspasia

RCMD
9985/3

<11

sytopeniat
<1x109/l monosyyttejä

< 5

>10 % kahden tai useamman linjan soluista dysplastisia, ei Auerin sauvoja

±15% rengassideroblasteja

RAEB-1
9983/3

<51,2

sytopeniat
<1x109/l monosyyttejä

5-92

yhdessä tai useammassa linjassa dysplasiaa,  ei Auerin sauvoja

RAEB-2
9983/3

5-19

sytopeniat
<1x109/l monosyyttejä

10–19

yhdessä tai useammassa linjassa dysplasiaa, Auerin sauvoja voi olla

MDS-U
9989/3

<11

sytopeniat

< 5

MDS:aan viittaavaan kromosomipoikkeamaan (kts. Table 6 linkkinä olevassa kirjallisuusviitteessä) liittyvänä hyväksytään <10 %:n dysplasia yhdessä tai useammassa linjassa

MDS
del(5q)
9986/3

<1

anemia,
trombosyytit normaalit tai koholla

< 5

megakaryosyyteissä aliliuskoittumista, ei Auerin sauvoja

Brunning RD, Porwit A, Orazi A, ym. Myelodysplastic syndromes. Kirjassa: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, toim. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC, 2008; 88-107.

1.   Jos veressä on blasteja 2-4 %, luokitus on RAEB-1, vaikka luuytimen blastiosuus on < 5 %.

J         Jos veressä on blasteja 1 %, luokitus on MDS-U.

2.  Auerin sauvojen esiintyminen vie luokituksen RAEB-2:een

 

RCUD                refraktaarinen sytopenia, jossa yhden linjan dysplasia

RA                        refraktaarinen anemia

RN                       refraktaarinen neutropenia

RT                        refraktaarinen trombosytopenia  

RARS                  refraktaarinen anemia, jossa rengassideroblasteja

RCMD                 refraktaarinen anemia, jossa monilinjainen dysplasia

RAEB-1               refraktaarinen anemia, jossa blastiylimäärä-1

RAEB-2               refraktaarinen anemia, jossa blastiylimäärä-2

MDS-U                luokittelematon MDS

MDS del(5q)      MDS, jossa ainoana muutoksena 5q-

IPSS

 

IPSS-riskiluokitus
  0 0,5 1 1,5 2
Luuytimen blastimäärä (%) <5 5-10 - 11-20 21-30**
Karyotyyppi

Pieni riski

normaali

-Y ainoana

5q- ainoana

20q- ainoana

 

Keskikorkea riski

muut poikkeavuudet

Suuri riski

≥ 3 poikkeavuutta

kromosomin 7 mikä tahansa poikkeavuus

 

   
Sytopeniat* ei yhtään tai 1 2 tai 3      

*Hb<100 g/L; B-Neutr<1,5x109/L; tromb<100x109/L

**Nykyisen WHO-luokituksen mukaan ei enää MDS, vaan akuutti leukemia

 

 

Keskimääräinen elinaika diagnoosista ja aika transformaatioon AML:ksi (vuosia)

 
IPSS-pisteet Riskiluokka Potilaita (%)

Ikä ≤ 70v

Elinaika

Ikä > 70v

Elinaika

Aika, jossa 25%:lle

AML-evoluutio (v)

0 matala 31 9,0 3,9 9,4
0,5-1 keskikorkea-1 39 4,4 2,4 3,3
1,5-2 keskikorkea-2 22 1,3 1,2 1,1
≥ 2,5 korkea 8 0,4 0,4 0,2

 

 

 

WPSS-ennusteluokitus

Variable 0 1 2 3

WHO category RA, RARS, 5q– RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2
Karyotype* Good Intermediate Poor
Transfusion requirement No Regular

NOTE. Risk groups were as follows: very low (score = 0), low (score = 1), intermediate (score = 2), high (score = 3 to 4), and very high (score = 5 to 6).

Abbreviations: MDS, myelodysplastic syndrome; RA, refractory anemia; RARS, refractory anemia with ringed sideroblasts; 5q–, myelodysplastic syndrome with isolated del(5q) and marrow blasts less than 5%; RCMD, refractory cytopenia with multilineage dysplasia; RCMD-RS, refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblasts; RAEB-1, refractory anemia with excess of blasts-1; RAEB-2, refractory anemia with excess of blasts-2.

* Karyotype was as follows: good: normal, –Y, del(5q), del(20q); poor: complex (≥ three abnormalities), chromosome 7 anomalies; and intermediate: other abnormalities.

RBC transfusion dependency was defined as having at least one RBC transfusion every 8 weeks over a period of 4 months.

Seuranta ja vastearvio

Seuranta


Matalamman riskiryhmän MDS (IPSS matala ja keskikorkea-1)

  • Oireetonta potilasta seurataan verenkuvan avulla 2-4 kk välein. Etenkin iäkkäiden potilaiden seuranta voidaan toteuttaa terveyskeskuksessa tai aluesairaalassa. Potilaita, joiden kohdalla allogeeninen kantasolujensiirto voi tulla kyseeseen, seurataan keskussairaalassa tai yliopistollisessa keskussairaalassa.

Korkeamman riskiryhmän MDS (IPSS keskikorkea-2 ja korkea)

  • Korkeamman riskin potilaille tulee harkita hoidon aloitusta, ja seuranta on siten yksilöllistä (kts. Hoito-osio jäljempänä).

Hoidon aloittamisaiheet:

  • oireinen sytopenia (yleensä anemia, Hb < 100 g/l)
  • suureneva ytimen blastiosuus (>10-15%)
  • korkeamman riskin tauti (IPSS keskikorkea-2 ja korkea)

 

Hoitovasteen kriteerit MDS:ssa International Working Groupin (IWG) mukaan

 (Vasteen keston oltava vähintään 4 viikkoa.)

Täydellinen vaste (CR)

 

Myeloblasteja < 5 % luuytimen soluista, kypsyminen kaikilla solulinjoilla normaalia. Solumorfologia voi olla dysplastista.

Verenkuva:

  • B-Hb  >110 g/L
  • B-Tromb >100 x 109/L
  • B-Neutrof >1.0 x 109/L
  • Ei blasteja

Osittainen vaste (PR)

CR:n kriteerit täyttyvät kaikkien ennen hoitoa todettujen poikkeavien löydösten osalta paitsi

  • luuytimen blastien määrä on >5%, mutta vähentynyt >50% ennen hoitoa olleesta määrästä.

Solukkuudella tai morfologialla ei ole merkitystä.

Sytogeneettinen vaste

Täydellinen vaste

  • aikaisemmin todettua muutosta tai uusia muutoksia ei todeta.

Osittainen vaste

  • vähintään 50 %:n vähenemä todetuissa muutoksissa.

Verenkuva-arvojen korjaantuminen (HI)

Hemoglobiinivaste, lähtötaso < 110 g/l

  • nousu >15 g/l tai
  • verensiirtotarpeen väheneminen vähintään 4 yksiköllä 8:ssa viikossa

Trombosyyttivaste

  • lähtötaso > 20x109/l: absoluuttinen nousu > 30x109/l
  • lähtötaso < 20x109/l: nousu yli 20x109/l ja absoluuttisesti vähintään 100 %

Neutrofiilivaste, lähtötaso < 1.0x109/l

  • nousu >100 %, joka absoluuttisesti >0.5x109/l

Stabiili tauti

PR-vastetta ei ole saavutettu, mutta tauti ei ole edennyt >8 viikon aikana

Epäonnistunut hoito

(failure)

Hoidon aikainen kuolema tai taudin eteneminen, mikä ilmenee sytopenioiden syvenemisenä, luuytimen blastiosuuden lisääntymisenä tai taudin etenemisenä korkeamman riskin FAB-alaryhmään.

Taudin eteneminen

Muutos luuytimen blastimäärässä, kun lähtötaso  

  •        < 5 %:  >50% lisääntyminen ja nousu >5%:iin ytimen soluista
  •   5 – 10 %:  >50% lisääntyminen ja nousu >10%:iin ytimen soluista
  • 10 – 20 %:  >50% lisääntyminen ja nousu >20%:iin ytimen soluista

Jokin seuraavista:

  • >50% lasku granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta
  • B-Hb:n lasku > 20 g/L
  • verensiirtotarve

Relapsi täydellisestä tai osittaisesta vasteesta

Vähintään yksi seuraavista                         

  • paluu ennen hoitoa olleeseen blastimäärään
  • >50% lasku granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta
  • Hb:n lasku >15 g/L tai punasolusiirtotarve

Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, ym. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108:419-25.

 

Hoitovasteen arviointi


 

Diagnoosivaiheessa tehtyjen tutkimusten perusteella valitaan potilaskohtaiset seurantatutkimukset (sytogenetiikka, molekyyligenetiikka, immunofenotyypitys), mikäli sellaisia on olemassa.

Taudin status

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-mds). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

Dg

Diagnoosivaihe

 

1

CR-MRDneg

Remissio, jäännostauti negatiivinen

  • Morfologinen remissio ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri negatiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat negatiivisia)

2

CR-MRDpos

Remissio, jäännostauti positiivinen

  • Morfologinen remissio ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri positiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat/toinen positiivinen)

3

CCR

Sytogeneettinen remissio

(complete cytogenetic response)

  • Morfologinen remissio
  • G-raita/FISH-markkeri negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu
  • Ei MRD-markkeria (molgen/IFT) käytettävissä

4

pCR

Osittainen sytogeneettinen vaste

(partial cytogenetic response)

  • Morfologinen remissio
  • Vähintään 50% vähenemä muutoksissa

5

CR

Morfologinen remissio

(complete remission)

  • Myeloblasteja ≤5% luuytimen soluista, kypsyminen kaikilla solulinjoilla normaalia. Solumorfologia voi olla dysplastista. Lisäksi:
  • Verenkuva
    • B-Hb ≥110
    • B-Tromb ≥ 100
    • B-Neut ≥ 1,0
    • Ei blasteja

6

PR

Osittainen vaste

(partial remission)

  • CR:n kriteerit täyttyvät kaikkien ennen hoitoa todettujen poikkeavien löydösten osalta paitsi
    • Luuytimen blastien määrä >5%, mutta vähenemä >50% hoitoa edeltävästä määrästä

(esimerkki: blastiosuus 15%-> 6%)

  • Solukkuudella tai morfologialla ei ole merkitystä

7

HI

Verenkuva-arvojen korjaantuminen

(hematologic improvement)

  • Hemoglobiinivaste, lähtötaso ≤ 110
    • nousu ≥ 15 g/L tai
    • verensiirtotarpeen väheneminen 4 yksiköllä 8:ssa viikossa
  • Trombosyyttivaste
    • lähtötaso > 20: absoluuttinen nousu ≥ 30
    • lähtötaso < 20: nousu yli 20 ja absoluuttisesti vähintään 100% (esim. tromb 10->25)
  • Neutrofiilivaste, lähtötaso ≤1,0
    • nousu ≥100%, joka absoluuttisesti ≥0,5

(esim: B-neut 0,3-> 0,6)

8

Stabiili

Stabiili tauti

(stable disease)

  • PR-vastetta ei ei ole saavutettu, mutta tauti ei ole edennyt > 8 viikon aikana

9

Progressio

Taudin eteneminen

(progressive disease)

  • Muutos luuytimen blastimäärässä, kun lähtötaso
    • < 5% :≥50% lisääntyminen ja nousu >5%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 4->8%)
    • 5-10%: ≥50% lisääntyminen ja nousu >10%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 8->13%)
    • 10-20%:≥50% lisääntyminen ja nousu > 20%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 15->23%)
  • Jokin seuraavista
    • > 50% vähenemä granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta (esim. B-neut 1,0->0.5)
    • B-Hb:n lasku ≥20g/l
    • verensiirtotarve

10

Relapsi

Relapsi täydellisestä tai osittaisesta vasteesta

  • Vähintään yksi seuraavista
    • paluu ennen hoitoa olleeseen blastimäärään
    • >50% vähenemä granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta (esim B-neut 1,0->0.5)
    • Hb:n lasku ≥ 15 g/l tai punasolusiirtotarve

90

Exitus-relapsi

Exitus, progressio

  • Taudin eteneminen tai relapsi

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio

  • Luuytimessä blasteja <5%, B-neut>0,5

92

Exitus-muu

Exitus, muu syy

  • Kuolema MDS:aan liittymättömästä syystä

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon

  •  

999

Poistunut seurannasta

Lost to follow-up

  •  

Hoito

MDS:n yleiset hoitolinjat:

  • Hoidon valintaan vaikuttavat IPSS-luokitus (matalampi tai korkeampi riski), potilaan ikä ja hänen liitännäissairautensa.
  • Matalamman riskin taudeissa hoidon tavoitteina ovat sytopenioista johtuvien oireiden korjaaminen ja elämänlaadun parantaminen. Ensilinjan hoitona käytetään yleensä kasvutekijähoitoa (erytropoietiini +- G-CSF) ja pienellä osalla potilaista immunosuppressiivista hoitoa. Toisen linjan hoitona tulee 5q- -oireyhtymässä harkittavaksi lenalidomidi ja muilla atsasitidiinihoito. Osalla hoitoresistenteistä potilaista tai etenevässä taudinkuvassa harkitaan allogeenista kantasolujensiirtoa. Tukihoitoja käytetään muiden hoitojen rinnalla, joskus etenkin iäkkäillä yksinomaisena hoitona.
  • Korkeamman riskin taudeissa selvitetään allogeenisen kantasolujensiirron mahdollisuus huomioiden potilaan ikä ja liitännäissairaudet. Jos siirto ei tule kyseeseen, ensisijainen hoito on atsasitidiini, jota käytetään tarvittaessa myös kantasolujensiirtoa edeltävästi. Joskus käytetään intensiivista solunsalpaajahoitoa, mutta matala-annoksista solunsalpaajahoitoa nykyään harvemmin. Hoitojen tavoitteena on elossaoloennusteen parantaminen ja leukemisoitumisriskin pienentäminen.
  • vastearviossa auttavat  International Working Groupin (IGW) kriteerit (tähän sivuston sisäinen linkki suomenkieliseen taulukkoon, tämä kirjallisuuslinkki siirretään taulukon otsikkoon)

  

 

1. Matalamman riskin (IPSS Matala, IPSS Keskiriski-1) hoidot:

 

Matalamman riskin kaavio

1.1 Sytopenioiden tukihoidot

1.1.1 Anemia

  • anemiaan liittyy huonontunut elämänlaatu ja suurentunut sydäntapahtumavaara
  • punasolujen siirrot oireiseen anemiaan (B-Hb<80-100 g/l) huomioiden se, että ne aiheuttavat rautakuorman kertymistä
  • seuranta: B-PVK+T tarpeen mukaan, P-Ferrit ja transfuusiotarpeen rekisteröinti 3 kk välein

1.1.2 Trombosytopenia

  • trombosyyttien siirtoja vain merkittäviin vuotoihin, ei ennaltaehkäisevästi (poikkeuksena toimenpiteet ja MDS:n hoitoihin liittyvät trombosytopeniat)
  • traneksaamihaposta voi olla hyötyä vuotojen ehkäisyssä ja hoidossa 

1.1.3 Infektiot

  • infektioiden nopea ja tehokas hoito on keskeistä
  • ei rutiininomaisesti profylaktista valkosolukasvutekijää, käytetään vain neutropenisen potilaan infektioissa ja tapauskohtaisesti toistuvien vakavien infektioiden estossa

 

1.2 Muut tukihoidot

1.2.1 Raudan kelaatiohoito

Indikaatio:

  • jatkuva punasolusiirtoja vaativa anemia ja
  • odotettavissa oleva elinaika >2 vuotta sekä 
  • P-Ferrit > 1500 µg/l (yleensä noin 25 punasoluyksikön annon jälkeen) 

Toteutus:

Deferasiroksi (ensisijainen)

  • aloitusannos 20 mg/kg/vrk kerran päivässä (tyhjään  mahaan vähintään 30 min ennen ateriaa)
  • ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia ja kreatiniinin suurenemista 25%:lle
    • kreatiniinin seuranta alkuun viikottain kuukauden ajan, myöhemmin kuukausittain

Desferrioksamiini

  • 5-7 tunnin jatkuva infuusio pumpulla ihon alle, 5-7 vrk/viikko
  • annos yleensä 20-60 mg/kg/vrk
  • C-vitamiinilisä 1 kk hoidon aloituksesta (max 200 mg/vrk), jollei sydämen vajaatoimintaa

Tavoite ja hoitovaste: P-Ferrit-tavoite kelaatiohoidossa on < 1000 µg/l. Korkeaan ferritiiniin on todettu liittyvän lyhentynyt elinaika. Ei kuitenkaan tiedetä, pidentääkö raudan kelaatiohoidolla aikaansaatu plasman ferritiinitason pieneneminen elinaikaa.  

 1.2.2 Kasvutekijähoito

Indikaatio:

  • oireinen (<100 g/l) anemia, kun muut anemian syyt poissuljettu, matalamman riskin tauti (Bm-blastit <10%) ja S-EPO < 500 U/l  (jos S-EPO > 500 U/l, EPO-hoidosta ei hyötyä)

Toteutus:

  • epoetiini: aloitusannos on 30 000 KY/vk sc (450 KY/kg/vk) . Jos Hb ei suurene vähintään 15 g/l kahdeksassa viikossa, annos kaksinkertaistetaan tai hoitoon liitetään matala-annoksinen G-CSF
  • darbepoetiini: vakioannos on 500 µg sc (6,75 µg/kg) kolmen viikon välein tai vaihtoehtoisesti 2,25 µg/kg kerran viikossa
  • RARS:ssa aloitetaan suoraan EPO + G-CSF -yhdistelmällä
  • lisää rautalääkitys, jos fP-Trfesat < 20%
  • jos Hb suurenee > 120 g/l, pienennetään annoksia tai harvennetaan pistoksia (tarvittaessa tauotus ja uudelleenaloitus 50%:n annoksella, kun Hb <120 g/l)

Hoitovaste:

  • korjaa anemiaa noin puolella potilaista, parantaa elämänlaatua, saattaa pidentää elinaikaa 
  • lähes kaikki vasteet nähdään 12 viikossa, vasteen kesto 2 vuotta
  • jos ei saavuteta vastetta (kts. IWG-kriteerit), hoito lopetetaan tehottomana

1.3 Immunosuppressiiviset lääkkeet

Osalla RA- tai RCMD-potilaista sytopenioiden taustan arvellaan olevan immunologinen, samantyyppinen kuin aplastisessa anemiassa

Indikaatio

  • erytropoietiinihoidolle resistentit matalan riskin alle 60-vuotiaat potilaat, joilla on vaikea sytopenia, hypoplastinen ydin eikä korkean riskin kromosomipoikkeavuuksia
  • HLA DR15 -positiivisuus tai PNH-klooni lisäävät vasteen todennäköisyyttä

Toteutus

  • Antilymfosyyttiglobuliini (ATG) yksin tai yhdessä siklosporiinin kanssa
    • joko kanin ATG (Thymoglobuline®) 3,75 mg/kg/pv päivinä 1-5 tai hevosen ATG (Lymphoglobulin®) 15 mg/kg/pv päivinä 1-4
    • kombinoidaan siklosporiini 3-5 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osaan (B-CyA -tavoite 150-250 µg/l) vähintään 3-6 kk ajan, hoitoon vastaavassa taudissa usein pitkäaikaisena ylläpitohoitona
    • seerumitaudin ehkäisemiseksi prednisoloni 1 mg/kg/vrk päivinä 1-10 asteittain päivinä 11-24 purkaen
    • iäkkäillä voidaan harkita siklosporiinia monoterapiana ATG:n toksisuuden vuoksi
    • pneumokystisprofylaksi 6 kk

Hoitovaste

  • vaste 30-60%:lle
  • anemian lisäksi myös muissa sytopenioissa korjautumista
  • ilmenee keskimäärin 2,5 kuukaudessa, voi tulla vasta 3-6 kk:ssa
  • vasteen kesto keskimäärin 3 vuotta

 

1.4 Lenalidomidi

Indikaatiot

  • FDA on hyväksynyt lenalidomidille käyttöindikaation matalamman riskin MDS:ssä, jossa on kromosomipoikkeavuutena 5q- joko yksin tai muiden poikkeavuuksien kanssa
  • EMEA on hyväksynyt lenalidomidin punasolusiirtoriippuvaisille pienen tai Int-1-riskiryhmän MDS-potilaille, joilla 5q- on yksittäisenä sytogeneettisena poikkeavuutena, kun muut hoitovaihtoehdot ovat riittämättömiä tai eivät sovi potilaan hoitoon, korvattavuushakemus toimitettu Suomen lääkeviranomaiselle 4.10.13

Toteutus

  • aloitusannos 10 mg/pv päivinä 1-21, syklien pituus 28 pv
    • annosta pienennettävä munuaisten vajaatoiminnassa
  • alkuvaiheen neutro- ja trombosytopenioita n. 50%:lla, esiintyminen ennustaa hyvää  hoitovastetta
  • rutiininomaista tromboosiprofylaksiaa ei tarvita

Hoitovaste

  • 67% punasolujen siirroista riippumattomiksi, 45%:lle täydellinen sytogeneettinen vaste
  • vasteen ilmaantumisajan mediaani 4.4 viikkoa, vastearvioon tarvitaan vähintään 3-4 sykliä
  • hoitoon vastaavilla hoitoa jatketaan
  • vasteen kesto 2,2 vuotta
  • osalle potilaista kehittyy jopa venesektiot indisoiva erytrosytoosi 
  • jatkoseuranta: B-PVK+T+Neutrofiilit 3 kk välein, luuytimen hematologinen kromosomitutkimus 6 kk välein

1.5 Allogeeninen kantasolujensiirto

Indikaatiot

  • < 70-vuotias hyväkuntoinen matalamman riskin potilas, jolla muuhun hoitoon reagoimaton vaikea sytopenia, huonon ennusteen kromosomilöydös tai suureneva ytimen blastiosuus
  • toteutus ja hoidon vaste: kts. korkeamman riskin hoidot: allogeeninen kantasolujensiirto
  • konsultoidaan kantasolujensiirtokeskusta

 

1.6 Atsasitidiini

  • kts. indikaatiot korkeamman riskin kohdalta
  • voidaan harkita, jos EPO-hoito ja/tai immunosuppressiivinen hoito eivät tehoa eikä potilas sovellu allogeeniseen kantasolujensiirtoon (kts. siirtoindikaatiot kohdasta Allogeeninen kantasolujensiirto) etenkin jos potilaalla on vaikea sytopenia tai korkean riskin kromosomilöydös tai blastiylimäärä lisääntyy
  • EPO-resistenteillä 40-50%:lle vaste anemiaan; elinaikahyötyä ei ole tutkittu

 

2. Korkeamman riskin (IPSS keskikorkea-2 tai IPSS korkea) hoidot:

 

Korkemman riskin kaavio

 

2.1 Atsasitidiini

  • hypometyloiva lääke, joka indusoi kasvuun, erilaistumiseen ja apoptoosiin liittyviä geenejä
  • ei paranna MDS:aa, mutta hidastaa sen kulkua
  • korkeamman riskin taudissa ensilinjan hoito nillä, joilla ei suoraan edetä kantasolujensiirtoon
  • ainoa lääke, jolla on faasin III tutkimuksessa osoitettu elinajan piteneminen MDS:ssa verrattuna tukihoitoon, matala-annoksiseen solunsalpaajahoitoon tai intensiiviseen solunsalpaajahoitoon

Indikaatio

  • FDA hyväksynyt käytön matalamman ja korkeamman riskin MDS:ssa, mutta EMEA ainoastaan korkeamman riskin MDS-taudinkuvissa ja MDS-taustaisessa AML:ssa, jossa ytimen blastiosuus on 20-30% ja monilinjainen dysplasia
  • voidaan käyttää  myös ennen allogeenista kantasolujensiirtoa pienentämään ytimen korkeaa blastiosuutta, etetnkin jos potilaalla on korkean riskin kromosomipoikkeavuus (ei ole virallinen indikaatio)

Toteutus

  • 75 mg/m2/vrk sc 7 pv kuurein, syklin pituus 28 vrk 
  • epävirallisesti käytetään myös annostelua 75mg/m2/vrk päiväaikataululla 5-0-2 (=viikonlopputauko) tai 100 mg/m2/vrk 5 vuorokauden ajan, mutta näiden annostelutapojen tehosta ei ole vertailua vakioannostukseen
  • vaste tulee hitaasti, suositellaan (4)-6 hoitojaksoa ennen vastearviota luuytimestä
  • vasteista 50% saavutetaan kolmen, 80% kuuden ja 90% yhdeksän syklin jälkeen
  • jos saavutetaan vaste, hoitoa suositellaan jatkettavaksi tautiprogressioon saakka
  • haittavaikutuksia eniten kahden ensimmäisen syklin aikana
    • myelosuppressio, pahoinvointi, GI-oireet, injektiokohdan ärsytys
    • verenkuvakontrolli viikottain 3 ensimmäisen syklin aikana, sen jälkeen 2 vk välein
    • alkuvaiheen sytopenioista huolimatta ei annosreduktioita eikä mielellään myöskään hoitovälien pidennyksiä kolmen ensimmäisen syklin aikana, etenkään edenneessä MDS:ssa

Vaste

  • 50%:lla hoitovaste, jonka kesto keskimäärin 13,6 kk
    • punasolujen siirtotarve lakkaa 45%:lla
    • trombosyyttiluvut korjautuvat 20-30%:lla
    • CR- ja PR -vasteita 11-29%:lla
  • pidensi elinaikaa faasin III tutkimuksessa 9,5 kk
    • kaikentyyppiset hoitovasteet assosioituivat elinaikaetuun
    • taudin leukemisoituminen hidastui
  • vaste ei riippunut potilaan iästä (myös >75-vuotiaat hyötyivät), FAB/WHO -tyypistä, ytimen blastimäärästä tai karyotyypistä (myös -7/del7q -potilaat vastasivat hoidolle)
  • infektioiden määrä atsasitidiiniryhmässä oli pienempi ja haittavaikutukset kohtuullisen vähäisiä

 

2.2 Intensiivinen solunsalpaajahoito

  • yleisimmin antrasykliini-AraC -yhdistelmä (sytarabiini joko jatkuvana tai kahdesti päivässä)

Indikaatio

  • <65-vuotiaille korkeamman riskin potilaille
  • vastetta ennustavat: B-Leuk <4x109/l, ei-korkean riskin kromosomilöydös ja normaali LD
  • harkitaan, jos atsasitidiinihoidolle ei saada vastetta (korkean riskin kromosomilöydöspotilaat eivät kuitenkaan hyödy)
  • voidaan käyttää ennen allogeenista kantasolujensiirtoa pienentämään ytimen blastiosuutta
  • pitkittyneen luuydinlaman vaara, hoidon mortaliteetti 10-20%

Hoitovaste

  • CR 40-60%, kesto 10-12 kk
  • 10%:lle pitkäaikainen CR (nuoria potilaita, joilla normaali karyotyyppi)
  • ei elinaikahyötyä, ellei päästä CR-tilanteeseen ja sen jälkeen allogeeniseen kantasolujensiirtoon

2.3 Matala-annoksinen solunsalpaaja

  • harkitaan allogeenisen kantasolujensiirron ulkopuolella oleville korkeamman riskin taudissa, jos atsasitidiiniä tai monisolunsalpaajahoitoa ei voi käyttää
  • ei vaikutusta elinaikaan tai leukemisoitumisaikaan
  • vasteet lyhyitä

Melfalaani

  • vastetta ennustaa normaali karyotyyppi ja hypo- tai normosellulaarinen ydin
  • annos 2 mg/pv kunnes toivottu vaste on saavutettu, yleensä 8 viikkoa

Matala-annoksinen Ara-C

  • annos 20mg/m2/pv sc 14-21 pv, kuukauden välein
  • hoitovasteet: CR 15-20%, PR 15-20% (korkean riskin kromosomilöydös huonontaa vastetta)

2.4 Allogeeninen kantasolujensiirto

Indikaatio

  • <60-70-vuotias korkeamman riskin potilas, jolla ei ole merkittävää komorbiditeettia
  • konsultoidaan kantasolujensiirtokeskusta

Toteutus

  • nuoremmille potilaille täysimittainen esihoito
  • vanhemmille potilaille tai niille, joilla on merkittäviä oheissairauksia, kevennetty esihoito
  • jos ytimen blastiosuus >10%, ennen siirtoa intensiivinen solunsalpaajahoito tai atsasitidiini

Hoitovaste

  • keskimäärin 35-40% pitkäaikaiseen remissioon
  • matalamman riskin taudeissa, joissa ei blastiylimäärää, siirtojen pitkäaikaistulokset ovat selvästi paremmat (80%) kuin blastiylimääräisissä taudeissa (25%)
  • toimenpidemortaliteetti 30-40% ja relapsiriski 20-30%

 

 

2.5 Tutkimuksissa olevia hoitoja

Atsasitidiini

  • pienemmän riskin MDS:ssa
  • ennen allogeenista kantasolujensiirtoa
  • allogeenisen kantasolujensiirron jälkeisessä relapsissa
  • ylläpitohoidossa kemoterapian jälkeen
  • per os -annostelu
  • kombinaatiohoidoissa
    • atsasitidiini + lenalidomidi
    • atsasitidiini + histonideasetylaation estäjä

Desitabiini

  • vasteet samanlaisia kuin atsasitidiinilla korkeamman riskin taudissa, mutta elinaikaetua ei ole osoitettu (syklien määrä ja aikataulutus erilainen)
  • FDA hyväksynyt; Euroopassa ei ole käytössä

Lenalidomidi

  • matalamman riskin ei-5q- -MDS-potilailla
    • 26%:lla punasolusiirtotarve lakkaa, vasteen kesto 41 viikkoa
    • vähemmän hoitotoksisuutta kuin 5q- -oireyhtymää hoidettaessa
  • korkeamman riskin MDS:ssa
    • hoitovasteita 67% 5q- -potilailla, mutta huono vaste jos lisämuutoksia
  • lenalidomidi + erytropoietiini

Romiplostiimi (trombopoietiiniagonisti)

  • korkeilla annoksilla (10 µg/kg/vk) korjaa trombosytopeniaa 50-60%:lla
  • 10%:lla blastit lisääntyvät (mahdollisesti ei tulisi käyttää blastiylimääräisessä taudissa)

Klofarabiini ja laromustiini

  • korkeamman riskin MDS:ssa vasteita 40-50%:lle

Farnesyylitransferaasiestäjä (tipifarnibi)

  • korkeamman riskin MDS:ssa vasteita 30%:lle

Talidomidi matalamman riskin MDS:ssa

  • harkittavissa matalamman riskin MDS-potilaille, joilla oireinen anemia ilman muita sytopenioita ja joille erytropoietiinihoito ei ole tehonnut
  • erytropoietiiniresistenteistä 30%:lle vaste Hb-tasoon
  • haittavaikutukset (neuropatia) hankaloittavat käyttöä (50% lopettaa haittavaikutusten takia 12 vk:ssa), joten harvoin käytetään MDS-indikaatiolla

Alemtutsumabi

  • hypoplastisessa MDS:ssa

Autologinen kantasolujensiirto

  • kantasolujen mobilisoiminen onnistuu alle puolelta potilaista

Kantasolujensiirto

Allogeeninen kantasolujensiirto voi olla aiheellinen hyväkuntoisella matalamman riskin potilaalla, jolla on muuhun hoitoon reagoimaton vaikea sytopenia, huonon ennusteen kromosomilöydös tai suureneva ytimen blastiosuus ja korkeamman riskin potilaalla, jolla ei ole merkittävää komorbiditeettia.

Alaryhmissä, joissa ei ole blastiylimäärää, siirtojen tulokset ovat selvästi paremmat kuin blastiylimääräisissä alaryhmissä. Jos potilaalla on blastiylimäärä > 10%, tauti pyritään hoitamaan remissioon intensiivisellä kemoterapialla tai atsasitidiinilla ennen siirtoa.

Täysimittaisella esihoidolla toteutettavassa allogeenisessa kantasolujensiirrossa potilaan on oltava alle 61-vuotias. Kevytesihoitoisia allogeenisia kantasolujensiirtoja voidaan yksilöllisesti harkiten tehdä 70 vuoden ikään saakka sekä potilaille, joilla on merkittäviä oheissairauksia.

 


 

Erityiskysymyksiä

Kirjallisuutta

Yleiskatsauksia


 

Metylaation vähentämishoidot


 

Rautakuorma, kelaatio


 

Immunosuppressiiviset hoidot


 

Lenalidomidi


TPO-agonistit

 

Muut hoidot


Myelodysplastiset- / myeloproliferatiiviset sairaudet

WHO-tautiluokituksessa omana ryhmänään ovat taudit, joissa on piirteitä sekä myeloproliferatiivisista että myelodysplastisisita syndroomista. Yleisin tähän ryhmään kuuluvista taudeista on krooninen myelomonosyyttileukemia (KMML). Muita ryhmään kuuluvia tauteja ovat atyyppinen krooninen myeloinen leukemia (ICD-O 9876), juveniili myelomonosyyttileukemia (ICD-O 9946) ja luokittelematon myelodysplastinen/myeloproliferatiivinen tauti (ICD-O 9975).

Kirjoittajat:  Mika Kontro, Kimmo Porkka
Viimeisin päivitys: 21.8.2014 
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

KMML

Luokitus: ICD-O 9945/3  ICD-10 D46.7

Krooninen myelomonosyyttileukemia (KMML) on klonaalinen hematopoieettinen maligniteetti, jossa on piirteitä sekä myeloproliferatiivisesta sairaudesta että myelodysplastisesta syndroomasta. WHO 2001 –luokituksessa sairaus siirrettiin myelodysplastis-myeloproliferatiivisten tautien ryhmään.

Krooninen myelomonosyyttileukemia on iäkkäiden ihmisten tauti, mediaani-ikä diagnoosihetkellä on 65-75 vuotta. Sairaus on yleisempi miehillä (2:1). Luotettavia arvioita taudin esiintyvyydestä ei ole. Ilmaantuvuudeksi on arvioitu 1-2 (-12,8) uutta tapausta 100 000 henkilöä kohden vuodessa.

Noin 30%:lla potilaista todetaan sytogeneettinen klonaalinen kromosomipoikkeavuus. Eksomisekvensoinnilla voidaan osoittaa mutaatioita epigeneettisisissä säätelijäproteiineissa (mm. ASXL1, TET2, DNMT3A, IDH1-2), spliseosomissa (mm. SFB1), tuumorisupressoreissa (TP53) tai transkriptiotekijöissä/-säätelijöissä (mm. KRAS, NRAS, FLT3, RUNX1, JAK2) noin 90% potilaista.

Valtaosalla potilaista todetaan diagnoosivaiheessa leukosytoosi ja näillä potilailla myeloproliferatiiviset piirteet ovat selkeimmät. Osalla potilaista leukosyyttiluku on normaali tai matala, ja näillä potilailla puolestaan taudinkuva muistuttaa myelodysplastista syndroomaa.

Koska monosyyteillä on taipumus hakeutua kudoksiin, todetaan kroonisessa myelomonosyyttileukemiassa usein ekstramedullaarisia ilmentymiä. Ienmuutokset ovat tavallisia ja potilailla voidaan todeta makulopapulaarisia ihomuutoksia. Myös pleuraaliset ja perikardiaaliset nestekerymät sekä askites ovat mahdollisia. Tavallisimmin oireet ovat sytopenioiden tai myeloproliferaation (väsymys, hikoilu, laihtuminen) aiheuttamia.

Krooninen myelomonosyyttileukemia muuttuu akuutiksi leukemiaksi noin 20%:lla potilaista. Potilaiden keskimääräinen elinaika on 20-40 kuukautta.

Kirjoittajat:  Mika Kontro                         
Viimeisin päivitys: 28.8.2014 
© Suomen Hematologiyhdistys  

Diagnoosi

Diagnostiset kriteerit WHO:n mukaan (2008)


  1. Persistoiva (yli kolme kuukautta jatkunut) veren monosytoosi >1 x 109/l
  2. Ei Ph-kromosomia tai BCR-ABL1-fuusiogeeniä
  3. Ei PDGFRA- tai PDGFRB-uudelleenjärjestäytymää (poissuljettava varsinkin, mikäli eosinofilia)
  4. Vähemmän kuin 20% blasteja (mukaanlukien myeloblastit, monoblastit ja promonosyytit) veressä ja luuytimessä
  5. Dysplasia yhdessä tai useammassa solulinjassa.

Jos dysplasiaa ei ole, voidaan diagnoosi tehdä mikäli muut kriteerit täyttyvät ja (1) osoitettavissa muu klonaalinen sytogeneettinen poikkeavuus tai (2) monosytoosi on jatkunut vähintään kolme kuukautta ja (3) kaikki muut syyt ovat poissuljettuja

Oireet ja löydökset


  • Yleisoireina laihtumista, yöhikoilua ja väsymystä
  • Ihoaffisiossa makulopapulaarinen ihottuma
  • Ienhyperplasia osalla potilaista
  • Splenomegalia (50%), hepatomegalia (20%)
  • Huomattavassa monosytoosissa voi kehittyä perikardium- tai pleuraaffuusio, joskus askites. Myös keuhkomuutoksia on kuvattu.
  • Lymfadenopatiaa ei yleensä todeta. Mahdollinen lymfadenopatia voi viitata transformaatioon
  • Perussairauksiin liittyvät löydökset (komorbiditeetti/hoitovalinnat)

Luuydinnäyte


  • Luuydinaspiraatin morfologinen tutkimus rautavärjäyksineen
  • Luuydinbiopsia (Bm-PAD)
  • G-raita ja BCR/ABL Ph-kromosomin poissulkemiseksi
  • Luuytimen virtaussytometrista tutkimusta ja muita molekyyligeneettisiä tutkimuksia harkitaan, mikäli näillä on merkitystä potilaan seurannassa. (ks. kohta: Veren tai luuytimen monosyyttien immunofenotyyppi ja karyotyyppi)

Veren tai luuytimen monosyyttien immunofenotyyppi ja karyotyyppi


  • KMML-solujen immunofenotyyppi: CD13+, CD33+, CD14±, CD64±, CD68±, CD163±
  • Kromosomipoikkeavuuksia 20-40%:lla potilaista
  • Tavallisimmat karyotyyppimuutokset: +8, -7/del(7q), rakenteelliset poikkeavuudet 12p.
  • Lisäksi FLT3- ja NPM-mutaatiota sekä WT1-geenin yliekspressiota voidaan todeta osalla potilaista.
  • Mikäli merkittävä eosinofilia, PDGFRB-uudelleenjärjestäytymätutkimus (vaste imatinibille). Nykyluokituksessa ei sisälly KMML:aan

Kuvantamistutkimukset


  • THX-rtg
  • Vatsan UÄ

Erotusdiagnoosi

Monosytoosin muita syitä:

  • Krooniset infektiot:
    • Tuberkuloosi
    • Brucelloosi
    • Endokardiitti
  •  Kollagenoosit
    • SLE
    • Temporaaliarteriitti
    • Nivelreuma
  • Hematologiset maligniteetit
    • Hodgkinin lymfooma
    • AML M5
  • Luuytimen toipumisessa reaktiivisena muutoksena
    • G-GSF
  • Malaria

Luokittelu ja ennuste

Luokittelu WHO:n mukaan

 KMML-1

Blastit (ml.promonosyytit) veressä ≤5%, luuytimessä <10%

 KMML-2

Blastit (ml.promonosyytit) veressä 5-19%, luuytimessä 10-19%, tai mikäli todetaan Auerin sauvoja (blasti-/promonosyyttimäärästä riippumatta)

 

Ennuste

KMML:n ennusteen arvioimiseksi on kehitetty lukuisia riskiluokituksia. MDS:n kaltaista vakiintuneita riskiluokitusta ei ole. Alla esitelty kaksi erilaista riskiluokitusta ennusteen arvioimiseksi. Myös ASXL1-mutaatio on itsenäinen riskitekijä, mutta se ei ole vielä kliinisesti tutkittavissa.

 

Mayo prognostic model (Patnaik et al, Leukemia 2013)

 

 Monosyyttiluku >10x109/l

 1 piste

 Blasteja veressä 

 1 piste

 Hemoglobiini <100

 1 piste

 Trombosyytit <100

 1 piste

 
 Riskin mukainen elinaikaennuste 

 0 pistettä

 32kk

 1 pistettä

 18 kk

 ≥2 pistettä

 10 kk

 

 

 

 

 

Spanish cytogenetic risk stratification system (Such et. al, Haematogica, 2011)

 
 Riskiluokka  Kromosomipoikkeavuus  5v OS

 Suuri riski

Kompleksi karyotyyppi, +8 tai kromosomin 7 poikkeavuudet

 4%

 Keskiriski

Kaikki muut kromosomipoikkevuudet

 26%

Pieni riski

Normaali karyotyyppi tai -Y ainoana poikkeavuutena

 35%

 

 

 

 

 

 

 

Seuranta ja vaste

Seuranta

Oireetonta potilasta, jonka tauti on stabiili voidaan seurata hoidoitta. Iäkkäitä potilaita, joiden muut sairaudet rajoittavat hoitoa, voidaan seurata terveyskeskuksessa tai aluesairaalassa. Mikäli ikä ja yleiskunto mahdollistavat aktiivisen hoidon, tulee hoitovastetta seurata mahdollisuuksien mukaisesti esimerkiksi molekyyligeneettisin menetelmin.  Hoidossa olevia potilaita seurataan tapauskohtaisesti.

Hoitovasteen arviointi

Diagnoosivaiheessa tehtyjen tutkimusten perusteella valitaan potilaskohtaiset seurantatutkimukset (morfologia, sytogenetiikka, molekyyligenetiikka, immunofenotyypitys), mikäli sellaisia on olemassa. Joka vastearviokerralla tulisi määrittää seurannan avainmuuttujat sekä määrittää taudin status.

Taudin status

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-mds-mpd). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

Dg

Diagnoosivaihe

 

1

CR-MRDneg

Remissio, jäännostauti negatiivinen

  • Morfologinen remissio ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri negatiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat negatiivisia)

2

CR-MRDpos

Remissio, jäännostauti positiivinen

  • Morfologinen remissio ja
  • Molekyyligeneettinen tai immunofenotyyppi-markkeri positiivinen (jos 2 menetelmää, molemmat/toinen positiivinen)

3

CCR

Sytogeneettinen remissio

(complete cytogenetic response)

  • Morfologinen remissio
  • G-raita/FISH-markkeri negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu
  • Ei MRD-markkeria (molgen/IFT) käytettävissä

4

pCR

Osittainen sytogeneettinen vaste

(partial cytogenetic response)

  • Morfologinen remissio
  • Vähintään 50% vähenemä muutoksissa

5

CR

Morfologinen remissio

(complete remission)

  • Blasteja ≤5% luuytimen soluista, kypsyminen kaikilla solulinjoilla normaalia. Solumorfologia voi olla dysplastista. Lisäksi:
  • Verenkuva
    • B-Hb ≥110
    • B-Tromb ≥ 100
    • B-Neut ≥ 1,0
    • Ei blasteja

6

PR

Osittainen vaste

(partial remission)

  • CR:n kriteerit täyttyvät kaikkien ennen hoitoa todettujen poikkeavien löydösten osalta paitsi
    • Luuytimen blastien määrä >5%, mutta vähenemä >50% hoitoa edeltävästä määrästä

(esimerkki: blastiosuus 15%-> 6%)

  • Solukkuudella tai morfologialla ei ole merkitystä

7

HI

Verenkuva-arvojen korjaantuminen

(hematologic improvement)

  • Hemoglobiinivaste, lähtötaso ≤ 110
    • nousu ≥ 15 g/L tai
    • verensiirtotarpeen väheneminen 4 yksiköllä 8:ssa viikossa
  • Trombosyyttivaste
    • lähtötaso > 20: absoluuttinen nousu ≥ 30
    • lähtötaso < 20: nousu yli 20 ja absoluuttisesti vähintään 100% (esim. tromb 10->25)
  • Neutrofiilivaste, lähtötaso ≤1,0
    • nousu ≥100%, joka absoluuttisesti ≥0,5

(esim: B-neut 0,3-> 0,6)

8

Stabiili

Stabiili tauti

(stable disease)

  • PR-vastetta ei ei ole saavutettu, mutta tauti ei ole edennyt > 8 viikon aikana

9

Progressio

Taudin eteneminen

(progressive disease)

  • Muutos luuytimen blastimäärässä, kun lähtötaso
    • < 5% :≥50% lisääntyminen ja nousu >5%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 4->8%)
    • 5-10%: ≥50% lisääntyminen ja nousu >10%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 8->13%)
    • 10-20%:≥50% lisääntyminen ja nousu > 20%:iin ytimen soluista (esim. blastiosuus 15->23%)
  • Jokin seuraavista
    • > 50% vähenemä granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta (esim. B-neut 1,0->0.5)
    • B-Hb:n lasku ≥20g/l
    • verensiirtotarve

10

Relapsi

Relapsi täydellisestä tai osittaisesta vasteesta

  • Vähintään yksi seuraavista
    • paluu ennen hoitoa olleeseen blastimäärään
    • >50% vähenemä granulosyyttien tai trombosyyttien maksimivasteesta (esim B-neut 1,0->0.5)
    • Hb:n lasku ≥ 15 g/l tai punasolusiirtotarve

90

Exitus-relapsi

Exitus, progressio

  • Taudin eteneminen tai relapsi

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio

  • Luuytimessä blasteja <5%, B-neut>0,5

92

Exitus-other

Exitus, muu syy

  • Kuolema KMML:aan liittymättömästä syystä

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon

  •  

999

Poistunut seurannasta

Lost to follow-up

  • Ei tietoa elossaolosta tai taudin statuksesta

Hoito (päivitys meneillään, valmistuu 5.9.2014)

Krooninen myelomonosyyttileukemia on heterogeeninen tautiryhmä. Osalla potilaista luuytimen toiminta hiipuu ja hoitoa vaativia sytopenioita kehittyy. Toiset potilaat puolestaan tarvitsevat sytoreduktiivista hoitoa joskus huomattavankin leukosytoosin vuoksi. Potilaat ovat valtaosin iäkkäitä ja muut sairaudet saattavat rajoittaa hoidon valintaa. Näiden potilaiden hoito onkin valtaosin oireita lievittävää. Tutkimustietoa KMML:n hoidosta on vähäisesti. Yhteneviä hoitosuosituksia ei ole. MDS:n hoitoon kehitettyjä hypometyloivia lääkeaineita on käytetty myös KMML-potilaiden hoitoon ja osa hoitotuloksista on lupaavia. Allogeenisen kantasolusiirron mahdollisuus kartoitetaan hoitoon soveltuvilla potilailla.

Oireettomia potilaita, joiden tauti on stabiili, seurataan. Infektioihin voi liittyä huomattava leukosytoosi, joka ei useinkaan vaadi muuta hoitoa

Tukihoidot


  • Anemia: punasolutankkaukset, potilas voi hyötyä EPO:sta.
  • Trombosytopenia: trombosyyttisiirrot tarvittaessa.
  • Neutropenia: G-CSF neutropenisissa infektioissa. Voidaan harkita toistuvien infektoiden estoon. Splenomegalian yhteydessä profylaktiseen käyttöön liittynee lisääntynyt pernaruptuurariski.

Sytoreduktiivinen hoito


Hydroksiurea

  • Soveltuu myeloproliferatiivisen tautimuodon hoitoon.
  • Tehoaa leukosytoosiin, ihoinfiltraatteihin, onteloiden nestekertymiin sekä mahdollisesti splenomegaliaan.
  • Hyrdoksiurean käyttöä tulisi välttää atsasitidiinin aikana mahdollisen antagonismin vuoksi.

Hypometyloivat lääkeaineet


5-atsasitidiini (Vidaza)

  • 75 mg/m2/vrk sc 7 pv kuurein, syklin pituus 28 vrk
  • Useimmiten käytetään annostelua 75mg/m2/vrk päiväaikataululla 5-0-2 (=viikonlopputauko). Vaihtoehtoisten annostelutapojen tehosta ei ole vertailua vakioannostukseen verrattuna.
  • haittavaikutuksia eniten kahden ensimmäisen syklin aikana:
    • myelosuppressio, pahoinvointi, GI-oireet, injektiokohdan ärsytys
  • Vaste saavutetaan hitaasti, luuytimen vastearviota suositellaan aikaisintaan neljän syklin jälkeen.
  • CR-tasoisia vasteita saavutetaan 9-45% potilaista, ORR 25-70%, mediaani OS 12-37kk.
  • Atsasitidiinin tehosta ei ole vertailevia tutkimuksia KMML-potilailla (esim. tukihoitoon tai pieniannossytarabiiniin verrattuna).

Allogeeninen kantasolujensiirto:


  • Ainoa kuratiivinen hoitomuoto, mahdollisuus kartoitetaan hoitoon soveltuvilla potilailla.
  • Allogeenista kantasolujensiirtoa puoltavat suuren riskin tauti, epäsuotuisan ennusteen sytogenetiikka, blastiylimäärä tai tankkaustarve.

Muut:


Imatinibi

  • Mikäli todetaan PDGFRB-geenin uudelleenjärjestäytymä.
    • Yleensä huomattava eosinofilia.

 

Taulukko: Mayo-klinikan modifioitu algoritmi lääkehoidon valintaan fenotyypin ja blastiosuuden mukaan. Laaja-alaisesti hyväksyttyjä, yhtenäisiä hoitosuosituksia KMML:aan ei ole. (Patnaik, Tefferi et al, Br J Haematol, 2014)



Kirjallisuutta

Patnaik MM, Parikh SA, Hanson CA, Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukemia: a concise clinical and pathophysiological review. British Journal of Haematology, 2014, 165, 273-86


Emanuel PD. Juvenile myelomonocytic leukemia and chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia 2008;22, 1335-42

Chen W, Huan Q. Detection of FLT3/ITD, JAK2(V617F) and NMP1 gene mutations in chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia Research 33 2009 e207-e209

Onida M, Kantarjian HM, Smith TL et al. Prognostic factors and scoring system in chronic myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis of 213 patients. Blood 2002;99:1, 840-9

Oninda F, Beran M. Diagnosis and management of chronic myelomonocytic leukemia. Current hematologic malignancy reports 2008, 3:31-36

Reiter A, Invernizzi R, Cross NCP et al. Molecular basis of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Haematologica, Vol 94, Issue 12, 1634-1638

Such E et al. Cytogenetic risk stratification in chronic myelomonocytic leukemia. Hematologica 2011, 96, 375-83 

Orazi A, Bennett J.M, Germin U et al. Chronic myelomonocytic leukemia. Kirjassa: WHO Tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 2008

Patnaik MM et al. ASXL1 and SETBP1 mutations and their prognostic contribution in chronic myelomonocytic leukemia: a two-center study of 466 patients. Leukemia 2014, epub ahead of print.

Siitonen T, Koistinen P. Myelodysplastiset oireyhtymät. Kirjassa: Veritaudit 2007.

Myelofibroosi

Yhteenveto

Noin 30 %:lla tauti todetaan sattumalöydöksenä. Oireita aiheuttavat mm suuri perna, anemia ja trombosytopenia. Tavallisia oireita ovat laihtuminen, kihti, luustokivut ja kuumeilu.

Verenkuvamuutokset ovat vaihtelevia. Anemia on tavallinen löydös. Leuko- ja trombosyyttien määrä voi olla alentunut, normaali tai lisääntynyt. Verenkuva on leukoerytroblastinen ja veren sivelyvalmisteessa nähdään tyypillinen pisarapoikilosytoosi sekä neutrofiilien varhaismuotoja.

Luuytimen aspiraationäytettä ei yleensä saada. Luuydinbiopsiassa nähtävä fibroosi on keskeinen löydös. Fibrotisoituminen voi olla läiskäistä, joten joskus taudin varmentaminen vaatii uusintabiopsian.

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Myelooma

Luokitus: ICD-O 9732/3, ICD-10 C90.0

Myelooma on pahanlaatuinen verisairaus, plasmasolusyöpä, joka saa alkunsa luuytimen B-solujen malignisoituneesta plasmasolukloonista. Myeloomasolun terve vastinsolu on monenlaisia immunoglobuliineja, vasta-aineita, tuottava B-solulinjan kypsä plasmasolu. Sairastunut plasmasoluklooni tuottaa vain yhdenlaista immunoglobuliinia, jota kutsutaan nimella monoklonaalinen proteiini, M-komponentti tai paraproteiini. Paraproteiini muodostuu yleensä immunoglobuliinin raskas- ja kevytketjusta, mutta noin 15-20% myeloomista erittää pelkästään kevytketjua; kappaa tai lambdaa. IgG-myeloomia on noin 50%, IgA-myeloomia 20%, loput 10% ovat harvinaisia IgD- tai non-sekretorisia myeloomia tai plasmasoluleukemioita. Kevytketjumyelooma voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja korkea M-komponentti veressä voi aiheuttaa hyperviskositeettioireita. Luuytimessä paikallisesti lisääntyvä myeloomasolukko aiheuttaa multippeleita lyyttisiä luustopesäkkeitä (multippeli myelooma), luustokipua ja jopa patologisia murtumia. Myös paikallisia plasmasolukasvaimia, plasmasytoomia, voi esiintyä luuytimen ulkopuolellakin.

Euroopassa todetaan noin 23 000 uutta tapausta vuodessa, Suomessa ilmaantuvuus on 4,7/100 000/vuosi. Myelooma muodostaa 1% kaikista syövistä ja 10-15% hematologisista syövistä. Myeloomapotilas on keskimäärin 68-70 vuotias taudin toteamishetkellä. Myelooman syy ei ole tiedossa, vaikka useita myeloomassa esiintyviä kromosomimuutoksia jo tunnetaan. Kyseessä ei ole periytyvä sairaus, mutta joissain harvoissa tapauksissa saman perheen ja suvun jäseniltä löytyy erilaisia B-solusarjan pahanlaatuisia veritauteja (Waldenströmin tauti, myelooma, KLL).

Myelooman diagnoosi perustuu luuydinlöydökseen ja paraproteiinin osoittamiseen, mutta myelooman oireisuus ratkaisee hoidon aloituksen.

Kirjoittajat:  Raija Silvennoinen, Mervi Putkonen, Tarja-Terttu Pelliniemi, Marjaana Säily, Pekka Anttila, Kari Remes, Pia Niittymäki
SLR:n myeloomaryhmä 
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Myelooma löytyy usein sattumalta, kun lähdetään selvittämään korkean senkan tai anemian syytä. Mikäli myelooma on edennyt jo oireiseen, hoitoa vaativaan vaiheeseen, oireet johtuvat yleensä anemiasta, munuaistenvajaatoiminnasta, hyperkalsemiasta tai luustokivuista.

Diagnoosi perustuu luuydinlöydökseen ja paraproteiinin osoittamiseen, mutta oireisuus ratkaisee hoidon aloituksen.


Laajemmat näytteet otetaan viimeistään myelooman hoidonaloituskriteerien täyttyessä.

Diagnoosivaiheen tutkimukset, jotka suositellaan tehtäviksi kaikille 


 

Veri- ja virtsatutkimukset:

TVK, ABORhD, CRP, kalium, natrium, kreatiniini, albumiini, kalsium (ionisoitunut), fosfaatti, ALAT, AFOS, bilirubiini, uraatti, LD, beeta2mikroglobuliini, PLV, S- ja dU-proteiinifraktiot (elektroforeesit), S- ja dU- immunofiksaatiot, S-vapaat kevytketjut ja näiden suhde (S-IgLc-V), S-IgG, S-IgA, S-IgM.

Muista myös harvinaiset IgD- ja IgE-myeloomat (S-.IgD ja S-IgE, immunofiksaatiot IgD- ja IgE- vasta-aineilla) ellei paraproteiinia ala löytyä.

Luuydintutkimukset:

Aspiraatio: Morfologian lisäksi virtaussytometria, jos diagnoosi on epäselvä (plasmasolujen määrä on vähäinen)

Biopsia ja sen immunohistokemia ainakin silloin, kun aspiraattia ei saada

Kuvantamistutkimukset:

Luuston natiivikuvaus: Kallo, lantio, kaula-, rinta- ja lanneranka, pitkät luut, ortopantomografia.

Muut mahdolliset kuvantamistutkimukset: Erityistapauksissa harkinnan mukaan tietokonetomografia, magneettikuvaus tai PET-kuvaus. Luuston isotooppikuvaus ei osoita osteolyyttisiä muutoksia ellei mukana ole voimakasta osteoblastiaktiivisuutta. Muista varjoaineiden
aiheuttama munuaisvaurion riski (nesteytys, asetyylikysteiini- suojaus).

Erityistilanteita, joissa näitä kuvantamistutkimuksia tarvitaan: pareesioireet, voimakas kipu ilman natiivikuvauslöydöksiä, luuston ulkopuolisten plasmasytoomien hakeminen.
CT-kuvaus löytää luuston ulkopuoliset plasma- sytoomat ja osoittaa luustodestruktiot natiivikuvausta herkemmin.
Magneettikuvaus osoittaa herkästi pehmytkudos- muutokset, selkäydinkompression ja patologisen luuydininfiltraation. Selkäydinkompressio-oireet ovat indikaatio päivystysmagneettikuvaukselle.

Hammaslääkäri:

Hampaiston tarkistus ja saneeraus


Diagnoosivaiheen tutkimukset, jotka suositellaan tehtäviksi niille potilaille (< 70 v), joille suunnitellaan autologista tai allogeenista intensiivihoitoa


Yllä mainittujen tutkimusten lisäksi

Veri- ja virtsatutkimukset:

E-Coombs, hepatiitti-, HIV- ja kuppaserologiat, kreatiniini-clearance, HLAI-tyypitys (allogeeninen intensiivihoito)

Luuydintutkimukset:

Aspiraatin virtaussytometria: diagnoosin varmistus, työkalu jäännöstautianalytiikkaan, pintamerkkien ennusteellinen arvo (ei vielä kliinisessä käytössä)

Kromosomi- ja molekyylisytogeneettiset tutkimukset: käytetään riskin arviointiin, ei jäännöstautianalytiikkaan

G-raita-analyysi: Haetaan erityisesti kromosomin 13 puutosta, hypodiploidiaa ja hyperdiploidiaa. Kaksi ensimmäistä ovat huonon ennusteen muutoksia, mutta jälkimmäinen on standardiriskin muutos.

FISH: Seuraavat huonon ennusteen muutokset suositellaan tutkittavaksi kaikilta: 17p del, t(4;14), t(14;16), t(14;20). Alustavien tutkimustulosten perusteella huonoon ennusteeseen viittaavat myös muutokset 1q ylimäärä, 1p del.  FISH-tutkimuksella havaittu muutos 13 del ei ole yksinään huonon ennusteen merkki. Standardiriskin muutoksia ovat t(11;14), t(6;14) ja hyperdiploidia.

Harkinnan mukaan suositellaan luuytimen mononukleaaristen solujen (mieluummin, monipuolisemmat käyttömahdollisuudet) tai DNA:n pakastamista syväjäähän tai nestetyppeen myöhempiä käyttötarkoituksia varten (kliininen tarve PCR – tason jäännöstautiseurannassa allogeenisen siirron jälkeen, tutkimusprotokollat).

Intensiivisesti hoidettavilta potilailta on suositeltavaa ottaa biopankki näytteet (FHRB).

crab

C Hyperkalsemia: s-ca >2,75 mmol/l

R Munuaisten vajaatoiminta: s-krea > 177 umol/l

A Anemia: normokrominen, normosytäärinen anemia, Hb <100 g/l tai laskenut 20 g/l alle normaalin viitealueen

B Luustomuutokset: lyyttiset pesäkkeet, vaikea osteopenia tai patologiset murtumat

Luokittelu

Durie-Salmon

Vaikeusaste I


Myeloomasolukon määrä on alle 0,6 x 1012 solua/m2. Kaikki alla mainitut kriteerit täyttyvät:

1) Hb yli 100 g/l

2) S-Ca normaali

3) Luuston röntgenlöydös on normaali tai todetaan vain yksi osteolyyttinen pesäke

4) M-komponentin määrä:

S-IgG pienempi kuin 50 g/l

S-IgA pienempi kuin 30 g/l

Virtsassa pienempi kuin 4 g/vrk

Vaikeusaste II

Myeloomasolukon määrä 0,6 – 1,2 x 1012 solua/m2.

Ne myeloomat, jotka eivät sovi vaikeusasteeseen I tai III.

Vaikeusaste III

Myeloomasolukon määrä yli 1,2 x 1012 solua/m2. Myelooma täyttää yhden tai useampia seuraavista kriteereistä:

1) Hb alle 85 g/l

2) S-Ca yli 3,00 mmol/l

3) Laajat lyyttiset luustomuutokset

4) Suuri M-komponentti:

IgG suurempi kuin 70 g/l

IgA suurempi kuin 50 g/l

Virtsassa suurempi kuin 12 g/vrk

Ryhmät A ja B

Vaikeusasteet I, II ja III jaetaan ryhmiin A ja B munuaisfunktion perusteella:

A) P-Krea on < 200 μmol/l

B) P-Krea on ≥200 μmol/l

Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975, 36(3):842-54.

ISS

International stageing system for multiple myeloma - vaikeusasteen kriteerit

Vaikeusaste

Ennustetekijät

Mediaanielinaika (kk)

1

B2M < 3,5mg/l ja albumiini > 35g/l

62

2

B2M < 3,5mg/l ja albumiini < 35g/l

tai B2M 3,5 – 5,5 mg/l

44

3

B2M >5,5 mg/l

29

Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, Boccadoro M, Child JA, Avet-Loiseau H, Kyle RA, Lahuerta JJ, Ludwig H, Morgan G, Powles R, Shimizu K, Shustik C, Sonneveld P, Tosi P, Turesson I, Westin J. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3412-20. 

Taulukko 2b.  Uusi ehdotettu jako riskiryhmiin huonon ennusteen FISH löydösten [t(4;14), t(14;16), t(14;20), + 1q21 ja del 17p13] ja ISS 1-3- luokitukseen perustuen. (Boyd KD et al Leukemia 2012)

 

Ryhmä

Yhdistetty FISH ja ISS löydös

Mediaani elossaoloaika

Matala riski

ISS 1-2 eikä FISH löydöksiä tai

ISS 1 ja yksi FISH löydös 

68 kk

Keskiriski

ISS 1 ja > 1 FISH löydös

ISS 2 ja yksi FISH löydös

ISS 3 ja 0-1 FISH löydöstä 

41 kk

Korkea riski

Enemmän kuin yksi epäsuotuisa FISH löydös ja ISS 2-3

19 kk

Plasmasolutaudit

Monoklonaalinen gammapatia (Monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)


Kaikkien kolmen kriteerin on täytyttävä:

• Seerumin monoklonaalinen proteiini < 30 g/l

• Luuytimessä klonaalisia plasmasoluja < 10 %

• Ei merkkejä kohde-elinvaurioista (CRAB), kuten hyperkalsemia (C), munuaisten vajaatoiminta (R), anemia (A) tai luustomuutokset (B), joiden katsotaan voivan johtua proliferatiivisesta plasmasolusairaudesta

Oireeton myelooma (Smoldering multiple myeloma)


Molempien kriteerien täytyttävä:

• Seerumin monoklonaalinen proteiini (IgG tai IgA )≥ 30 g/l ja/tai luuytimessä klonaalisia plasmasoluja ≥ 10 % ja

• Ei merkkejä kohde-elinvaurioista (CRAB), kuten hyperkalsemia (C), munuaisten vajaatoiminta (R), anemia (A) tai luustomuutokset (B), joiden katsotaan voivan johtua proliferatiivisesta plasmasolusairaudesta

Oireinen, hoitoa vaativa myelooma (Symptomatic multiple myeloma)


Kaikkien kolmen kriteerin on täytyttävä:

• Luuytimessä klonaalisia plasmasoluja (virtaussytometria tai immunohistokemia) tai plasmasytooma

• Monoklonaalinen proteiini seerumissa ja /tai virtsassa, paitsi jos kyseessä on todellinen non-sekretoorinen myelooma

• Kohde-elinvaurion löydöksiä (CRAB), joiden katsotaan voivan johtua proliferatiivisesta plasmasolusairaudesta:

o Hyperkalsemia: seerumin kalsium > 2.75 mmol/l

o Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini > 177 µmol/l

o Normokrominen, normosyyttinen anemia ja Hb > 20 g/l matalampi kuin viitealueen alaraja, tai Hb < 100 g/l (Suomalaiset viitealueet hemoglobiinille; naiset 117 – 155 g/l, miehet 134 – 167 g/l)

o Luustomuutokset: lyyttiset pesäkkeet, osteoporoosi tai patologiset murtumat

Solitaarinen plasmasytooma


Kaikkien neljän kriteerin täytyttävä

• Yksittäinen biopsialla todennettu luun tai pehmytkudoksen kasvain, jossa klonaalisia plasmasoluja

• Luuydinlöydös normaali, ei viitettä klonaalisista plasmasoluista

• Normaali luuston natiivikuvaus sekä selkärangan ja lantion magneettikuvaus (paitsi primaari leesio)

• Ei kohde-elinvaurion merkkejä (CRAB)

Plasmasoluleukemia


Jommankumman kriteerin on täytyttävä:

• Veren valkosoluista > 20 % muodostuu plasmasoluista ja /tai

• Veren plasmasolujen absoluuttinen määrä > 2 x 109/l 

Systeeminen AL – amyloidoosi


Kaikkien neljän kriteerin täytyttävä

• Amyloidin kertymiseen liittyvä poikkeava kliininen oire tai löydös, esim. munuaisten, maksan, sydämen, mahasuolikanavan tai perifeerisen hermoston taholta

• Kudoksesta amyloidivärjäys (Kongopunavärjäys) positiivinen (esim. rasva-aspiraatti, ihon stanssibiopsia, luuydin tai elinbiopsia)

• Immunohistokemiallinen värjäys tai muu menetelmä, joka osoittaa amyloidin olevan kevytketjuamyloidia

• Osoitus monoklonaalisesta plasmasolusairaudesta; seerumin tai virtsan M-proteiini, poikkeava seerumin vapaiden kevytketjujen suhde tai klonaalisia plasmasoluja luuytimessä

POEMS


Kaikkien kolmen kriteerin täytyttävä

• Monoklonaalinen plasmasolusairaus

• Perifeerinen neuropatia

• Vähintään yksi seuraavista: osteoskleroottiset luuleesiot, Castlemanin tauti, organomegalia, endokrinopatia (paitsi diabetes tai kilpirauhasen vajaatoiminta), turvotukset, tyypilliset ihomuutokset, papillaturvotus.

Ilmiöillä on oltava ajallinen yhteys, eikä niille saa löytyä muita aiheuttajia. Diagnoosin oikeellisuutta tulee epäillä, mikäli osteoskleroottista pesäkkeitä ei löydy. Sairaudessa nähdään usein myös trombosytoosi ja kohonnut seerumin tai plasman VEGF (vascular endothelial growth factor) – pitoisuus. Suomessa S-VEGF – määritys ei ole kliinisessä rutiinikäytössä, mutta tutkimusta voi tiedustella Göteborgista:  Göteborgs Universitet Wallenberglaboratoriet (Göteborg university Wallenberg laboratory for Cardiovascular Research), yhdyshenkilö Associate professor Lillemor Mattsson Hulten, s-posti Lillemor.Mattsson@wlab.gu.se

Laboratoriokeskuksen yleislähete, johon pyynnöksi S - VEGF. Hinta on 340 SEK/näyte.

Seuranta ja vastearvio

  • M-komponentti on useimmiten paras taudin aktiviteetin mittari. Induktiohoidon yhteydessä se kannattaa tutkia jokaisen hoidon jälkeen juuri ennen seuraavaa hoitoa.
  • Kevytketjumyelooman hoitovasteen mittari on vuorokaudessa erittyvä M-komponentti (dU-prot-fr).
  • S-IgLc-V –määritystä voidaan käyttää kevytketjumyelooman seurannassa ja joidenkin non-sekretoristen myeloomien seurannassa.
  • Plasman immunoglobuliinitasoja (lähinnä P-IgA, P-IgM ja P-IgD) voidaan käyttää, jos M-komponentti erottuu huonosti proteiinifraktioinnissa.

Taudin status

SHR-muuttuja: status-mm

 

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

Dg

Diagnoosivaihe

  • klonaaliset plasmasolut luuytimessä ≥ 10% JA
  • monoklonaalinen proteiini veressä ja/tai virtsassa (paitsi non-sekretorinen) JA
  • kohde-elinvaurio (CRAB)
    • hyperkalsemia (s-ca > 2,75)
    • munuaisten vajaatoiminta (krea > 177 umol/l)
    • anemia (normokrominen, normosytäärinen, Hb <100 tai <20 g/l normaalialueen)
    • luustomuutokset (lyyttiset pesäkkeet, vaikea osteopenia tai patologiset murtumat)

1

CR-MRDneg

Remissio, jäännöstauti negatiivinen

  • negatiivinen immunofiksaatio virtsasta ja seerumista JA
  • plasmasytoomien häviäminen JA
  • <5% plasmasoluja luuytimessä JA
  • normaali kevytketjulöydös ja –suhde JA
  • klonaalisten plasmasolujen puuttuminen luuytimestä (immunohistokemia/immunofluoresenssi) JA
  • molekyyligeneettinen (PCR) markkeri negatiivinen

2

CR-MRDpos

Remissio, jäännöstauti positiivinen

  • negatiivinen immunofiksaatio virtsasta ja seerumista JA
  • plasmasytoomien häviäminen JA
  • <5% plasmasoluja luuytimessä JA
  • normaali kevytketjulöydös ja –suhde JA
  • klonaalisten plasmasolujen puuttuminen luuytimestä (immunohistokemia/immunofluoresenssi) JA
  • molekyyligeneettinen (PCR) markkeri positiivinen

3

sCR

Stringent complete remission

Täydellinen remissio lisäehdoin

  • negatiivinen immunofiksaatio virtsassa ja seerumissa JA
  • plasmasytoomien häviäminen JA
  • < 5% plasmasoluja luuytimessä JA
  • normaali kevytketjulöydös ja –suhde JA
  • klonaalisten plasmasolujen puuttuminen luuytimestä (immunohistokemia/immunofluoresenssi)

4

CR

Complete remission

Täydellinen remissio

  • negatiivinen immunofiksaatio virtsassa ja seerumissa JA
  • plasmasytoomien häviäminen JA
  • < 5% plasmasoluja luuytimessä
  • normaali kevytketjulöydös ja –suhde (kevytketjumyelooma)

5

nCR

Near complete remission

Lähes täydellinen remissio

  • M-komponentti havaittavissa immunofiksaatiossa muttei elektroforeesissa (veri ja/tai virtsa) JA
  • < 5% plasmasoluja luuytimessä

6

 

VGPR

Very good partial remission

Erittäin hyvä osittainen remissio

  • M-komponentti havaittavissa immunofiksaatiossa mutta ei elektroforeesissa (veri ja/tai virtsa) TAI
  • seerumin M-komponenentin väheneminen ≥ 90%  JA
  • virtsan M-komponentti < 100 mg/24h
  • poikkeava löydös vähentynyt >90% (kevytketjumyelooma)

7

PR

Partial remission

Osittainen remissio

  • Seerumin M-komponentti pienenee ≥ 50%  JA
  • vrk-virtsan M-komponentti <200 mg/24h tai vähentynyt ≥ 90%  JA
  • plasmasytoomien koon pienentyminen ≥50%
    • Kevytketjumyeloomassa poikkeavan löydöksen vähentyminen ≥50%

 

  • Non-sekretorisessa taudissa luuytimen plasmasolujen vähentyminen ≥ 50% (dg-vaiheessa plasmasoluinfiltraatio ≥ 30%)

 

8

SD

Stable disease

  • ei CR, VGPR, PR tai PD

9

PD

Progressive disease

Progressiivinen tauti

  • minkä tahansa seuraavan parametrin nousu >25% alimmasta todetusta arvosta
    • seerumin M-komponentti (absoluuttisesti > 5g/l)
    • virtsan M-komponentti (absoluuttisesti > 200 mg/24 h)
    • kevytketjulöydös (absoluuttisesti > 100 mg/l)
    • luuytimen plasmasolumäärä (solukkuudesta ≥10%)

TAI

  • uusi
    • luustomuutos
    • plasmasytooma

TAI

  • olemassaolevan luustomuutoksen tai plasmasytooman selvä kasvu

TAI

  • hyperkalsemia (muut hyperkalsemian syyt poissuljettu)

10

Bonemarrow

Relapse

Relapsi täydellisestä remissiosta (CR)

  • paraproteiinin ilmaantuminen virtsaan/vereen TAI
  • luuytimen klonaalisen plasmasoluosuuden lisääntyminen ≥ 5% TAI
  • hyperkalsemia ilman muuta syytä

11

Clinical relapse

Kliininen relapsi täydellisestä remissiosta (CR)

  • yksi tai useampi CRAB-löydös TAI
  • Hb-lasku ≥ 20 g/l TAI
  • isoloitu luustopesäke TAI
  • isoloitu plasmasytooma

12

RD

Relapsoitunut ja refraktaari tauti

  • Myelooman progressio salvagehoidon aikana TAI progressio 60 vrk sisällä viimeisestä hoidosta

13

MR

Vähäinen vaste relapsoituneessa refraktaarissa myeloomassa

  • ≥25% mutta < 49% vähenemä veren M-komponentissa ja 50-80% vähenemä virtsan M-komponentissa (jonka pitoisuus > 200mg/24h) JA
  • plasmasytooman koon pienentyminen 25-49% JA
  • lyyttisten luustomuutosten koko tai määrä ei ole kasvanut (kompressiomurtumia ei huomioida)

 

 

 

  •  

 

 

 

  •  

 

 

 

  •  

 

 

 

  •  

90

Exitus-relapsi

Exitus, relapsi

  •  

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio

  •  

92

Exitus-aplasia

Exitus, aplasia (kantasolusiirron jälkeen)

  •  

93

Exitus-sekundaari-maligniteetti

Exitus, sekundaarimaligniteetti

  •  

94

Exitus-refraktaaritauti

Exitus, refraktaaritauti

  •  

 

 

 

  •  

 

 

 

  •  

 

 

 

  •  

98

Exitus-muu

Exitus, muu syy

  •  

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon

  •  

Hoito

Myelooman hoito alle 65 (-70) vuotiailla

Standardihoito hyväkuntoisilla < 65-70 vuotiailla on tautimassaa vähentävä induktiohoito (3 - 4 sykliä 2 - 3 lääkkeen yhdistelmällä), omien kantasolujen keräys ja kantasolujen siirron tuella annettu korkea-annos solunsalpaajahoito. Vastatodetut myeloomapotilaat tulisi mahdollisuuksien mukaan ohjata SLR:n Finnish Myeloma Group-Multiple Myeloma 02 (FMG-MM02)-tutkimukseen (RVD -induktio, satunnaistettu kantasolujen mobilisaatiohoito, autologinen kantasolujensiirto, lenalidomidi ylläpito). Alla kuvattu hoitolinjaus koskee tutkimuksen ulkopuolista hoitoa.

 Ensilinjan hoitovaihtoehdot


1. Ensilinjan hoito BORTETSOMIBI (VelcadeR) + DEKSAMETASONI (VelDex)

Nykyään yleisimmin käytetty induktiohoito, johon usein liitetään vielä kolmas lääke. Erityisesti perusteltu, jos myeloomaan liittyy munuaistenvajaatoiminta + aggressiivinen taudinkuva, suuri tuumoritaakka. Bortetsomibi annostellaan nykyään ensisijaisesti sc aiempaan iv hoidon sijasta päivinä 1, 4, 8, 11 kuurin alusta, jonka jälkeen 10 vrk tauko. Velcade iv annostelussa konsentraatio on erilainen kuin sc annostelussa! Deksametasoni annostellaan 40 mg/pv pnä 1 – 4, 9 – 12.
Jos myelooman diagnoosivaiheessa on hemodialyysia vaativa munuaistenvajaatoiminta ja kevytketjutauti, tähän hoitoon kannattanee liittää kevytketjuja läpäisevä dialyysihoito.
Mikäli potilaalla todetaan sytogeneettisenä tautimuutoksena t(4;14) ja/tai del (17p) on hoitoon tämän hetkisten tutkimusten perusteella liitettävä bortetsomibi. Bortetsomibihoitoon on liitettävä herpes simplex/varicella zoster profylaksia esim. asikloviiri 400 mg x 1-2/pv. Dexametasonihoitoon liitetään pneumocystis j. pneumonia profylaksia esim. Cotrim forte tai vastaava 1 tabl kolmesti viikossa, sulfa.allergisille yleensä pentacarinaatti.

2. Ensilinjan hoitovaihtoehto: BORTETSOMIBI + DEKSAMETASONI + SYKLOFOSFAMIDI (VCD)

Bortetsomibi 1.3 mg/m2 päivinä 1,4,8,11; syklofosfamidi 900 mg/m2 iv pv 1 tai jaettuna kahteen annokseen päivinä 1 ja 8; deksametasoni kuten yllä.

3. Ensilinjan hoitovaihtoehto: BORTETSOMIBI + TALIDOMIDI + DEKSAMETASONI (VTD)

4. Ensilinjan hoitovaihtoehto: LENALIDOMIDI (RevlimidR) + DEKSAMETASONI (LenDex)(LEN ensilinjassa vaatii erityisperustelut)

5. Ensilinjan hoitovaihtoehto: Plasmasoluleukemia, laaja ekstramedullaarinen tauti, aggressiivinen tauti nuorella potilaala
Eri vaihtoehtoja: VRD, VTD-PACE, VRD-PACE


Alle 65-70 vuotiaiden relapsin hoito



Ennen hoidon aloitusta tehdään dg - vaiheen tutkimukset soveltuvin osin potilaan kunto ja hoitotavoite huomioiden. Sytogeneettisistä tutkimuksista suositellaan ainakin 17p - deleetion FISH- tutkimuksen uusimista. Mikäli kyseessä on aggressiivinen tai huonoennusteinen relapsi hyväkuntoisella potilaalla, suositellaan konsultoitavaksi allogeenisia siirtoja suorittavaa yksikköä.

Hoidon aloitus tapahtuu ”oireisen myelooman” periaatteella, kuten alkuvaiheessakin. Jos M-komponentti kaksinkertaistuu nopeasti, tihennä seurantaa, sillä tilanne ennakoi CRAB- löydöksiä ja hoidon aloittamisen tarvetta. Tarkista, onko potilaalle soveltuvaa hoitotutkimusta meneillään.

Toinen autologinen intensiivihoito

Voidaan harkita, jos potilaalle on toteutettu aikaisemmin vain yksi autologinen intensiivihoito ja relapsi/progressio osoittautuu kemosensitiiviseksi ja autologisia kantasoluja on jäljellä. Siirtoon ei edetä, jos tauti on relapoitunut nopeasti (< 6 – 12 kk:ssa), eikä relapsin hoidolle saada vastetta.

Ennen toista intensiivihoitoa, ja ylipäätään progressiossa, reinduktiohoitona voidaan käyttää primaarivaiheen induktiohoitoa, mikäli myelooma on vastannut tälle hoidolle ensivaiheessa. Jos kyseessä on nopea ja aggressiivinen relapsi, ja erityisesti jos munuaisfunktio on huonontunut, käynnistetään bortetsomibi – pohjainen hoito, kuten bortetsomibi + deksametasonihoito (korkea-annosdeksametasoni). Kolmas lääke yhdistelmässä on potilaan munuaisfunktion ja sietokyvyn mukaan lenalidomidi, syklofosfamidi, talidomidi tai liposomaalinen doksorubisiini. Myös bendamustiini-pohjaisia hoitoja voidaan käyttää erityisesti potilailla, joilla on neuropatia ja /tai alentunut munuaisfunktio.

Toisen autologisen intensiivihoidon jälkeen harkitaan mahdollisen konsolidaatiohoidon / ylläpitohoidon käynnistämistä esim. talidomidilla, lenalidomidilla tai bortetsomibilla. Ylläpitohoidon hyödystä on kertymässä tutkimusnäyttöä tässä kliinisessä tilanteessa.

Muut relapsin lääkehoidot

Mikäli autologisia kantasoluja ei ole jäljellä, pyritään relapsin/progression hoidossa jälleen mahdollisimman hyvään hoitovasteeseen ylläm. hoidoin (ks. edellä). Hoitojen kestosta tai konsolidaatio - ja ylläpitohoitojen roolista tässä kliinisessä tilanteessa ei ole vielä tutkimusnäyttöä.

Jos potilaalle on kehittynyt 17p deleetio progression /relapsin ilmaantuessa, sairauden ennuste on huono ilman lisähoitoja (allogeeninen kantasolusiirto (ks. alla), sekventiaalinen konsolidaatiohoito, ylläpitohoito).

Ylläpitohoito

Ensihoitovaiheen jälkeisen ylläpitohoidon merkitys on vielä toistaiseksi epäselvä. Uusilla lääkeaineilla voidaan parantaa autologisen kantasolusiirron jälkeistä vastetta ja sen kestoa, mutta riskinä on, että ylläpitoon käytetyllä lääkkeellä ei olekaan enää tehoa tulevassa taudin uusimisvaiheessa. Aika yleisesti noudatettu käytäntö on, että jos autologisen siirron jälkeinen hoitovaste ei ole riittävän hyvä (<VGPR), ylläpitohoito talidomidilla, lenalidomidilla tai bortetsomibilla on perusteltua aloittaa 3-6 kk kuluttua siirrosta.

Kaikissa kuudessa autologisen siirron jälkeisessä talidomidin ylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa todettiin PFS:n merkittävästi pidemmäksi ja kolmessa tutkimuksessa myös kokonaiselinaika piteni. Monet potilaat (30-80 %) joutuivat lopettamaan lääkkeen kesken sivuvaikutusten vuoksi. International Myeloma Working Party suosittelee talidomidin ylläpitohoidossa annosta 50-100mg ja hoidon kestoksi korkeintaan vuosi lääkkeen aiheuttamien sivuvaikutusten, erityisesti polyneuropatian vuoksi. Talidomidi ylläpitohoidosta eivät hyödy ns. sytogenetiikaltaan huonon ennusteen potilaat.

Kahdessa autologisen siirron jälkeen lenalidomidi ylläpitohoitoa koskevassa tutkimuksessa PFS on ollut merkittävästi parempi lääkeryhmässä verrattuna placeboryhmään. Myös näyttöä OS edusta lenalidomidihaarojen suhteen on. Esimerkiksi IFM 2005-2 tutkimuksessa ero oli 41 versus 24 kuukautta, mutta lenalidomidiryhmässä oli lisääntynyt riski sekundaarimaligniteetteihin (26 vs 6 tapausta), mikä on yhdistetty lenalidomidiryhmässä potilaiden aiemmin saamiin alkyloiviin aineisiin. Ns. huonon ennusteen potilaat eivät hyötyneet ylläpitohoidosta. Yksittäisessä konventionaalisesti hoidettuja potilaita koskevassa tutkimuksessa todettiin myös lenalidomidia saaneilla merkittävästi pidempi PFS kuin potilailla, jotka eivät saaneet lenalidomidia. International Myeloma Working Partyn suositusten mukaan lenalidomidin aloitusannos on 10mg ja tarvittaessa annosvaihtelut 5-15mg välillä.  Lääkettä suositellaan joko jatkuvana tai kolmen viikon hoitojakso neljännen ollessa taukoviikko. Hoitoa voidaan jatkaa tautiprogressioon asti, jollei sivuvaikutukset pakota lopettamaan aiemmin.

Bortetsomibia on käytetty tutkimuksissa yksinään ja yhdessä talidomidin ja kortikosteroidin kanssa. Tutkimuksessa potilailla, jotka saivat ensihoitona PAD-kuurit ja autologisen siirron jälkeen bortetsomibi-ylläpitohoidon todettiin PFS etu (viitteet OS edusta) verrattuna ryhmään, joka sai ensihoitona VAD ja siirron jälkeen talidomidi ylläpitohoidon. Myös ne potilaat, joilla oli munuaisten vajaatoiminta tai ns. huonon ennusteen sytogenetiikka hyötyivät bortetsomibi ylläpitohoidosta. Tutkimusasetelmat olivat kuitenkin niin heterogeeniset, ettei pitkälle meneviä johtopäätöksiä voi tehdä.

International Myeloma Working Partyn konsensus (2011) korostaa, että myelooman ylläpitohoitoon voi liittyä merkittäviä sivuvaikutuksia ja ettei yhtään lääkettä ole virallisesti hyväksytty ylläpitohoitoon, vaan päätökset ylläpitohoidosta pitää tehdä potilaskohtaisesti potentiaaliset hyödyt ja haitat tarkasti punniten. 

Myelooman hoito yli 65-70 vuotiailla

Tarkista, onko potilaalle soveltuvaa hoitotutkimusta olemassa.

65 – 75 - vuotiaille suositellaan täysimittaista, konventionaalista lääkehoitoa pyrkien parhaaseen mahdolliseen hoitovasteeseen sivuvaikutuksia ja hoidon sietoa seuraten. 65 - 70 vuotiaat jakautuvat intensiivihoitoisiin ja konventionaalisesti hoidettaviin yleiskunnon ja muiden sairauksien perusteella.
Yli 75 – vuotiaille tai nuoremmille, joilla on merkittäviä perussairauksia, suositellaan lääkehoitoa annosvähennyksin.

Iäkkäiden ensilinjan hoitovaihtoehdot


 

  • Perinteinen MP (melfalaani + prednisolon) - hoito oli pitkään standardi ennen uusia myeloomalääkkeitä
  • Uusien myeloomalääkkeiden lisääminen MP-hoidon oheen on parantanut merkittävästi hoitotuloksia (MPV, MPT, MPR)
  • Mikäli kyseessä on iäkkään, hyväkuntoisen potilaan tauti, VMP (bortesomibi + melfalaani + prednisolon) – hoitoa harkittava. Iäkkäillä suositetaan kerran viikossa annostelua, koska sivuvaikutukset ovat vähäisempiä eikä tule hoidon keskeytyksiä niin paljon.
  • Mikäli potilaalla on munuaistenvajaatoimintaa, bortetsomibi – pohjaista hoitoa suositellaan ainakin alkuvaiheessa.
  • Talidomidi + deksametasonihoito on iäkkäillä toksisempaa kuin nuoremmilla, joten sitä ei voi suositella.

Iäkkäiden toisen linjan hoitovaihtoehdot



Jos hoitovastetta ei ole näkyvissä 2 – 3 kuurin jälkeen, harkitaan 2. linjan hoitoa, joka voi olla potilaasta, taudinkuvasta, ensilinjan hoidosta ja yksilöllisistä sivuoireista (neuropatia, infektiot, sytopeniat) riippuen jokin seuraavista

  • MPV
  • bortetsomibi + matala-annosdeksametasoni 
  • bortesomibi +/- matala-annosdeksametasoni +/- doksorubisiini (lipos.)
  • lenalidomidi + matala-annosdeksametasoni 
  • syklofosfamidi + prednisolon

Ylläpitohoidon standardia ei ole iäkkäilläkään.

Iäkkäiden relapsin hoito


Tarkista, onko potilaalle soveltuvaa hoitotutkimusta olemassa.

Hoito riippuu relapsin/progression ilmaantumisajasta.

1) Jos nopea relapsi/progressio, valitaan yleensä muu hoitoyhdistelmä kuin primaarivaiheessa. Hoito valitaan jälleen huomioiden potilas yksilöllisesti: neuropatia / infektiot / sytopeniat / yleiskunto. Mikäli kyseessä on hyväkuntoinen iäkäs potilas, valitaan yleensä bortetsomibi - pohjainen hoito, edellyttäen että taudin uusiutuminen ei tullut nopeasti juuri bortetsomibin käytön jälkeen. Muina vaihtoehtoina tulee kyseeseen lenalidomidi + matala-annosdeksametasonihoito tai alkyloivien (melfalaani, syklofosfamidi) + talidomidin + steroidin yhdistelmä. Bendamustiini + steroidi myös mahdollinen; mutta sytopeniariski.
 

2) Jos myöhäinen relapsi/progressi, voidaan valita sama hoito, jolla saavutettiin primaarivaste.
Relapoituneessa, refraktaarissa taudissa tulee kyseeseen vielä bortetsomibin liittäminen deksametasoniin ja doksorubisiiniin tai lenalidomidi + matala-annosdeksametasoni + syklofosfamidi.

IMWG suosittaa iäkkäillä potilailla uuden hoidon aloituksen harkintaa, jopa tilanteessa, jos M – komponentti kaksinkertaistuu alle 2 kuukaudessa.
Tässä vaiheessa on harkittava tarkkaan hoidosta saatava hyöty suhteessa haittoihin ja sairaalahoitoa vaativiin haittavaikutuksiin. Suun kautta tapahtuva jarrutushoito esim. syklofosfamidi + prednisolon +/- talidomidi - yhdistelmällä mahdollistaa useimmiten kotona olon.
 

Sädehoito

Selkäydinkompressiossa on sädehoito aloitettava nopeasti (< 2 vrk), ja hoitoon liitetään korkea-annosdeksametasoni.

Muita sädehoidon indikaatioita ovat kivuliaat luustopesäkkeet, patologiset murtumat ja kompressio-oireita aiheuttavat plasmasytoomat.
Laajoja sädehoitoja luuydinalueille pyritään välttämään ennen kantasolujenkeruuta, jos kliinisesti mahdollista.
Hb-tason on oltava sädehoidon aikana > 100 g/l

Tukihoidot myeloomassa

Bisfosfonaattihoito



Bisfosfonaattihoito on perusteltua aloittaa myeloomapotilaille, joilla on lyyttisiä luustomuutoksia ja/tai osteopeniaa/osteoporoosia. Mikäli potilaalla on oireinen, hoitoa vaativa myelooma, aloitetaan bisfosfonaattihoito, vaikka luustomuutoksia ei löytyisikään.

Tsoledronihappo, pamidronaatti ja klodronaatti on hyväksytty EU - alueella myeloomapotilaiden hoitoon. Ne voivat auttaa myös luustokivun hallinnassa kipulääkkeiden ohella. I.v. - tsoledronihappo ja - pamidronaatti ovat yhtä tehokkaita luustomuutosten suhteen. Englantilaisessa tutkimuksessa tsoledronaattihoidon todettiin lisäävän jonkin verran elinaikaa riippumatta sen luustovaikutuksista. Pohjoismaisessa pamidronaatti tutkimuksessa todettiin 30 mg olevan yhtä tehokas kuin 90 mg luustotapahtumien estossa. Klodronaatti valitaan, jos i.v. - annostelu ei jostain syystä sovellu. Peroraalisen bisfosfonaatin annosteluohjeet on käytävä tarkkaan läpi potilaan kanssa, jotta vältyttäisiin mahasuolikanavan haittavaikutuksilta.

Kalsium- ja D-vitamiinihoito aloitetaan, kun mahdllinen hyperkalsemia on hoidettu.

Munuaisten vajaatoiminta


Tsoledronihapolla ja pamidronaatilla on samankaltainen turvallisuusprofiili munuaisten suhteen. Tsoledronihappoa ei anneta potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Alennetulla annoksella sitä voinee käyttää, jos kreatiniini-clearance on 30 – 60 ml/min. Pamidronaattia ei suositella, jos kreatiniini-clearance on < 30 ml/min. Joka tapauksessa lievässäkin munuaisten vajaatoiminnassa suositellaan pamidronaatin annoksen laskua ja infuusioajan pidentämistä; 30 – 60 mg 2 – 4 tunnissa.

Ibandronaatti on vähiten munuaistoksinen bisfosfonaateista, joskaan se ei ole hyväksytty myeloomaan EU-alueella. Oraalinen klodronaatti on vasta-aiheinen kohtalaisessa – vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa, ja voi aiheuttaa korkeilla i.v. - annoksilla vaikeaa munuaistoksisuutta.

Myeloomapotilaiden munuaisfunktiota, elektrolyyttitasoja ja albuminuriaa täytyy seurata. Hidas infuusio ja bisfosfonaattiannoksen tarkka arviointi / annoksen pienentäminen, on tärkeää.
Kalsium- ja D-vitamiinihoitoa tulee harkita.

Leuan osteonekroosi:


Hyvä suuhygienia ja hampaiston tarkastus ja hoito ovat tarpeen kaikille myeloomapotilaille. Riskialttiit infektiopesäkkeet ja huonot hampaat on hoidettava ennen bisfosfonaattien aloitusta. Aloituksen jälkeen hammastarkastus on tehtävä vuosittain ja hammashoidot suorittaa mahdollisimman atraumaattisesti. Bisfosfonaattihoito on keskeytettävä, jos isompi hammasoperaatio on aiheellinen. Leuan osteonekroosin ilmaannuttua bisfosfonaattihoito on keskeytettävä, kunnes nekroosi on parantunut.
 

Hoidon kesto


Bisfosfonaatteja suositellaan käytettäväksi 2 vuoden ajan, minkä jälkeen vain hoitavan lääkärin erityisperusteluin. Progressiovaiheessa bisfosfonaattihoito aloitetaan uudelleen.

 

Hyperkalsemian hoito



Hyperkalsemia (Akuuttihoito-opas, Timo Sane 1.6.2010).

Hyperkalsemia on yleensä merkkinä myelooman aktivoitumisesta. Hyperkalseemisesta kriisistä puhutaan, jos P-Ca on yli 3,75 mmol/l ja P-Ca-Ion on yli 2,0 mmol/l.

Hyperkalsemian hoito

  •  dehydraation korjaaminen ja diureesin varmistaminen
  •  nesteytys toteutetaan fysiologisella keittosuolalla
  •  huolehdi kalium- ja magnesiumtasapainosta
  •  kalsiumeritystä voidaan tehostaa furosemidilla
  •  glukokortikoidit; prednisolon tai metyyliprednisolon 30 – 100 mg päivässä
  •  bisfosfonaatit: tsoledrnihappoi tai pamidronaatti, joiden kohdalla oltava varovainen, mikäli potilaalla on myös munuaisten vajaatoiminta
  • kalsitoniini, vaikutus alkaa nopeasti, on lyhytaikainen, soveltuu myös munuaisten vajaatoimintapotilaille
  • myelooman spesifinen hoito liitetään mukaan heti, kun se on mahdollista

 

Neurokirurginen hoito


Mikäli myeloomapotilaalla on akuutti parapareesi selkäydinkompressiosta johtuen, konsultoi päivystävää neurokirurgia mahdollisesta leikkauksesta. Dexametasoni 40 mg/ vrk aloitetaan samanaikaisesti.


Tromboosiprofylaksia


Myeloomaan liittyy itsellinen laskimotukosriski. Sitä lisäävät vielä infektiot, venakatetrit, obesiteetti, munuaisten vajaatoiminta, ikä. Talidomidi ja lenalidomidihoítoon on liitettävä tromboosiprofylaksia. Monoterapiana riski on pienempi, mutta yhdistelmähoidossa (deksametasoni, solunsalpaajat) riski nousee noin 10%:iin. Mikäli olisi vain 0-1 riskitekijää, riittäisi ASA-profylaksia. Yhdistelmäsolunsalpaajahoito (lenalidomidi tai talidomidi mukana) + myelooma (syöpä) periaatteessa nostaa riskin jo sille tasolle, että pienimolekulaarinen hepariiniprofylaksia (LMWH) on suositeltava. Warfariini on mahdollinen, jos se esim. on jo menossa muista syistä, mutta LMWH on syöpäpotilaille suositeltavampi, ja helpommin hallittavissa esim. trombosytopenian aikana. Estohoidon pituudeksi suositellaan vähintään 4 kk, tukosriskin ollessa suurin hoidon aikana. Jos tromboosi syntyy, sen hoidossa noudatetaan tavanomaisia hoitokäytäntöjä. Kun tilanne on stabiloitunut, lenalidomidi tai talidomidihoitoa ei yleensä pidetä vasta-aiheisena, jos antikoagulanttihoito on adekvaatti.
 

Palumbo A et al. Tromboosiprofylaksiaohje.Leukemia 2008:22:414 – 423.

Snowden JA, et al. Guidelines for supportive care in multiple myeloma 2011. BJH 2011:154:76-103


 

Erytropoietiinihoito


Hoidon aiheena on oireinen anemia, yleensä Hb < 100g/l. Vaihtoehtoina eri epoetiinit (alfa, beeta, zeta), jolloin aloitusannos on 30 000- 40 000 KY kerran viikossa sc tai pitkävaikutteinen darbepoetiini 6.25µg/kg 3 vk välein. Jos Hb nousee > 120g/l, EPO-hoito pitää lopettaa/tauottaa.
 

Palliatiivinen hoito



Tarkoituksena on kivun, taudin aiheuttamien oireiden ja kärsimysten lievittäminen. Tässä vaiheessa ei ole enää tärkeää saada kontrolloitua tautivastetta, vaan potilaan oireita.
Kivun lievitykseen käytetään syöpäpotilaan kipulääkkeitä, ja paikallisia kipusädehoitoja. Vaikeissa tilanteissa on syytä tehdä kipupoliklinikan konsultaatio. Ummetusta ehkäisevä lääkitys, sopiva nesteytys, ja suun kuivamisoireiden hoito on tärkeää. Psyykkisestä tuesta huolehditaan, ja terminaalivaiheen lähestyessä potilaan omat toiveet käydään läpi.
 

Kantasolujensiirto

Autologisen kantasolujensiirron aiheet


  1. Toistaiseksi autologinen kantasolujensiirto on standardihoito ensilinjan hoitona <66 (-70v) vuotiailla potilailla, jotka ovat saaneet hyvän vasteen (VGPR- hyvä PR vähintään) induktiohoidolle. Yleinen suositus on 3 - 4 induktiohoitoa ennen kantasolujenkeräystä. Induktiovaiheessa toksisuus kuitenkin lisääntyy, mitä enemmän hoitolinjoja käydään läpi vasteeseen pyrkiessä.

 

Allogeenisen kantasolujensiirron aiheet


Primaarivaihe:
Konsultoidaan allogeenista siirtokeskusta, jos nuori – keski-ikäinen potilas ja
• ei allogeenista siirtoa estäviä muita sairauksia
• suuren riskin taudin piirteitä: suuri tuumoritaakka, aggressiivinen taudinkuva,
• plasmasoluleukemia, ekstramedullaarinen tauti,
• sytogenetiikka: 17p del ja /tai t(4;14), t(14;16), ja erityisesti jos vielä ISS 3

Relapsi/progressiovaihe:
Yleensä sytogenetiikka tutkitaan uudelleen, ja jos on tullut suuren riskin löydöksiä, relapsi käyttäytyy aggressiivisesti ja potilas on allosiirtokuntoinen. Jos relapsi tulee nopeasti, konsultoidaan siirtokeskusta herkästi lievemmissäkin tapauksissa. Allogeeninen siirto ei ole enää järkevä hoito-optio, kun potilaalla on ollut jo useita taudin uusiutumisia.
 

Autologisen kantasolusiirron toteutus

Autologisen kantasolusiirteen keräys


Autologiset kantasolut kerätään induktiohoidon jälkeen. Induktiohoito tauotetaan 2 – 4 vk ennen kantasolujen keräystä.

Standardi mobilisaatiohoito on syklofosfamidi 2 g/m2 + filgrastiimi 5 – 10 µg/kg/pv tai pegyloitu filgrastiimi 6 – 12 mg. Jos saalis on riittämätön, mikä on harvinaista (paitsi, jos taustalla on laaja sädehoito + talidomidi + runsaasti muita hoitoja), suositellaan uutta keräysyritystä yhdistelmällä: filgrastiimi +/- plerixafor.

Keräyssaaliin minimitavoite on 2 x 106 solua/kg yhteen siirtoon, mutta suositeltava saalistavoite on 4 x 106 solua/kg /siirto. Mikäli mahdollista, pyritään keräämään 8 – 10 x 106 solua/kg, mikä mahdollistaa kaksi täysimittaista autologista intensiivihoitoa (IMWG - konsensus). Toisen intensiivihoidon asema ei ole enää yhtä selvä kuin oli ennen myelooman uusien lääkkeiden (ns.”novel agents”) aikakautta.

Tavoitteena on saavuttaa hoidoin vähintään PR - vaste ennen kantasolujen mobilisaatiota. Joskus voidaan harkinnan mukaan tyytyä siihen, että on saavutettu vain stabiili tautivaste. Tarvittaessa hoitovastetta voidaan pyrkiä syventämään ennen intensiivihoitoa jatkamalla talidomidi + deksametasonihoitoa pitempään. Jos vaste tälle hoidolle jää puutteelliseksi, toisen linjan hoitona käytetään useimmiten bortetsomibi + deksametasonihoitoa (korkea-annosdeksametasoni). Jos tauti progredioi talidomidi + deksametasonihoidon aikana, voidaan harkita siirtymistä suoraan kolmen lääkkeen yhdistelmähoitoon, kuten esim. PAD - tai CVD - hoitoon. Kolmannen linjan hoitona voi tarvittaessa käyttää lenalidomidi + dexametasonihoitoa (matala-annosdeksametasoni, 40 mg x 1 /vk + tromboosiprofylaksia). Jos myelooma on primaaristi refraktääri, käytetään 3. - 4. linjan hoitovaihtoehtoja: VDT-PACE, RVD, RCD, DT-PACE, DCEP, HyperCVAD.


Autologinen intensiivihoito ja kantasolujen palautus



Esihoitona melfalaani 200 mg/m2 (hemodialyysipotilaat/munuaisfunktio alentunut: maksimiannos 140 mg/m2)

Filgrastiimi- tuki siirron jälkeen harkinnan mukaan.
Siirteen tarttumisen päivä = kun B-neutrofiilit > 0,5 x 109/l, kirjataan.
Siirteen tarttumisen varmistaminen: neutrofiilien pysyttävä em. tasolla kolme vrk.

Paras hoitovaste arvioidaan 3 kk kohdalla siirrosta.
Jos 1. siirron vaste on huonompi kuin VGPR, voidaan harkita tehtäväksi tandem-siirto 4 – 6 kk kuluttua 1. siirrosta.

Intensiivihoidolla saavutetussa VGPR/CR – tilanteessa ei käytetä ylläpitohoitoa. PR - tilanteessa voi harkita konsolidaatiohoitoa/lisähoitoja hoitovasteen syventämiseksi. Rutiininomaisen konsolidaatiohoidon puolesta ei ole kuitenkaan vielä riittävää näyttöä. Mikäli kyseessä on huonon ennusteen tauti, eikä allogeenisen siirron mahdollisuutta ole, konsolidaatio – ja ylläpitohoitoa on harkittava (bortetsomibi, lenalidomidi).

Rokotussuoja rakennetaan uudelleen 6 kk kuluttua siirrosta, alueellisten käytäntöjen mukaan.

Autologisen intensiivihoidon jälkeinen seuranta


VGPR/CR - vasteen saavuttaneet:
Seuranta ja laboratoriokokeet (PVK, krea, ionisoitunut Ca, AFOS, CRP, LD, S- ja dU-proteiinifraktiot) 2 – 4 kk välein, harventaen edelleen, jos hyvä vaste säilyy. CR- vasteen varmistaminen edellyttää vähintään kerran vuodessa tapahtuvaa S- ja dU- immunofiksaatioiden tarkistamista S- ja dU- proteiinifraktiointien lisäksi, sekä luuydinnäytteen tutkimista. Non-sekretoorisessa myeloomassa tutkitaan em. lisäksi S-vapaat kevytketjut. Stringent CR – vasteen varmistamisessa käytetään edellä mainittujen lisäksi virtaussytometristä jäännöstautimääritystä.


PR – vasteen saavuttaneet:
Joissakin tapauksissa, kuten PR – vasteessa, totaali-immunoglobuliinitason (S- IgG, S-IgA) seuraaminen voi riittää. Se ei kuitenkaan kerro tarkkaa paraproteiinin määrää, ja progressio-epäilyssä ja/tai vasteen parantuessa on tarkistettava S- ja dU- proteiinifraktioinnit ja – immunofiksaatiot. 

Hoitotutkimukset

Panorama

Veldex

VelDex tutkimuksen aktiivivaihe on päättynyt, ja artikkeli julkaistu BJH Feb 2013. Kiitos kaikille tutkimukseen osallistuneille yhteistyöstä! Molekulaarisessa remissiossa olevilta pyydän vielä ottamaan toistaiseksi PCR-seurantanäytteitä, koska apurahaa on jäljellä. Muiden potilaiden PFS/OS aikaa seurataan. Tutkimuksen arvioitu seurantavaiheen päättymisaika on 31.12.2014.

CRF

Luvat

Protokolla

Erityiskysymyksiä

MGUS

Plasmasoluleukemia

Kirjallisuutta

Polysytemia vera

(lyhyt yhteenveto)

Kirjoittajat:  Ulla Wartiovaara-Kautto, Riitta Niittyvuopio
SLR:n MPD-ryhmä
Viimeisin päivitys: 14.06.2010
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

Polysytemia veran diagnoosi perustuu tyypilliseen verenkuvaan (erytrosytoosi), veressä todettuu JAK2-geenin mutaatioon ja sekundaaristen syiden poissulkuun. Ks. tarkemmin WHO:n diagnostisit kriteerit (2008).

A.  Diagnoosivaiheen ensilinjan tutkimukset


  • Verikokeet: B -PVK+TKD, P-Ferrit, fP-Fe, fP-Trfesat, P-CRP, B-La, P-Krea, P-LD, P-Urea, P-Uraat, P-K, P-Na, P-ASAT, P-AFOS, P-Bil, P-Bil-Kj, P-Gluc, fP-Kol-LDL (osatutkimukset fP-Kol, fP-Kol-HDL ja fP-Trigly), B -JAK2-D
  • Saturaatio pulssioksimetrillä (sairaskertomusmerkintä)
  • Luuydinaspiraatio (morfologia ja rautavärjäys), luuydinbiopsia
  • Hematologinen kromosomitutkimus (Bm-KromHem)
  • Kantasoluviljely (luuydin tai veri); ei pakollinen tutkimus
  • Kuvantamistutkimukset: thorax, vatsan uä
  • Ekg

B.  Diagnoosivaiheen toisen linjan tutkimukset, jos erytrosytoosin syy ei edellä olevilla tutkimuksilla varmistu luotettavasti


  • Verikokeet: B-Hb-CO, aB-Astrup, S-EPO, B-Hb-Fr, Pt-EryVoIN (punasolutilavuuden määritys)
  • Kuvantaminen: vartalon TT

C. Erotusdiagnoosi


WHO:n kriteerit

WHO:n diagnostiset kriteerit (2008)


Pääkriteerit

  • Hemoglobiini > 185 g/L miehillä ja >165 g/L naisilla, tai muu osoitus suurentuneesta punasolumassasta
  • JAK2V617F-mutaatio

Sivukriteerit

  • Luuydinbiopsiassa myelooisten linjojen (erytrooinen, granulosyytti-makrofagi ja megakaryosyytti) proliferaation aiheuttama kokonaissolukkuuden lisääntyminen
  • Seerumin erytropoietiinin pitoisuus viitealuetta pienempi
  • Erytrooinen spontaanikasvu kantasoluviljelyissä

Diagnoosi edellyttää molempien pääkriteerien ja yhden sivukriteerin tai yhden pääkriteerin ja 2 sivukriteerin täyttymistä.

Viite:
Wadleigh M, Tefferi A. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms according to the 2008 World Health Organization criteria. Int J Hematol. 2010 Mar;91(2):174-9.
 

 

P. veran aiemmat diagnostiset kriteerit (WHO 2001)


A1. Punasolumassa koholla (> 25 % yli normaalialueen), tai miehillä Hb > 185 g/L, naisilla Hb >165 g/L

A2. Ei viitettä sekundaarisesta erytrosytoosista

familiaalinen erytrosytoosi poissuljettuei EPO-tason nousua, joka johtuisi
hypoksiasta (saturaatio < 92%)hapen sitomiskyvyltään poikkeavasta hemoglobiinista
EPO-reseptorin poikkeavuudestatuumorin epätarkoituksenmukaisesta EPO-tuotannosta
A3. Splenomegalia

A4. Klonaalinen kromosomimuutos (ei Ph-kromosomi tai BCR/ABL fuusiogeeni)

A5. Erytrooinen spontaanikasvu in vitro – viljelyssä

 

B1. B-tromb > 400 x 109 /L

B2. B-leuk > 12 x 109 /L

B3. Luuydinbiopsiassa kokonaissolukkuus lisääntynyt, erytrooisen ja megakaryosyyttisarjan proliferaatio

B4. Matala EPO-taso

 

PV voidaan diagnosoida, mikäli A1 + A2 ja jokin muu A-kriteeri täyttyy, tai A1 + A2 ja kaksi B-kriteeriä täyttyy.

Erotusdiagnoosi

Erytrosytoosin syyt:

A. Relatiivinen erytrosytoosi    Stressi, kuivuminen, diureetit, palovammat

B. Absoluuttinen erytrosytoosi

1. Polysytemia vera  
  2. Sekundaariset erytrosytoosit a. Huono hapenkuljetuskapasiteetti:
- Hengitysvajaus: COPD, obesiteetti, Pickwickin syndrooma, vuoristo, ym.
- Kardiovaskulaariset sairaudet: syanoottiset synnynnäiset sydänviat, septumdefekti ym.
- Hemoglobiinin funktiohäiriöt: hemoglobinopatiat, runsas tupakointi
   

b. Epätarkoituksenmukainen erytropoietiinin eritys:
- Pahanlaatuiset kasvaimet: munuais-, lisämunuais- ja keuhkotuumorit, hepatooma
- Hyvänlaatuiset kasvaimet: myomat, hemangioomat, feokromosytooma, Cushing
- Munuaistaudit: kystat, hydronefroosi, munuaisensiirto, Bartterin syndrooma

     

Luokitus

(ennusteellinen luokitus)

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Erityiskysymyksiä

Kutinan hoito

Leikkaukset ja toimenpiteet

Raskaus

Kirjallisuutta

Sytopeniat

Anemiat

Aplastinen anemia

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

AIHA

Autoimmuunihemolyyttinen anemia

Yhteenveto

Hemolyysin diagnoosi


Oireet

Anemiaoireet, kellertävä iho. Tumma virtsa intravaskulaarisessa hemolyysissa. Selkä-ja vatsakivut (väärän) verensiirron yhteydessä. Tromboositaipumus PNH:ssa ja sirppisoluanemiassa. Mikroangiopaattisissa hemolyyttisissa anemioissa: trombosytopenia, hematuria, munuaisten vajaatoiminta (HUS/TTP) keskushermosto-oireet (TTP), kärkijäsenten syanoosi-nekroosi (DIC)

Laboratoriodiagnostiikka

Hb matala, usein lievää makrosytoosia (retikulosyyteistä)

Retikulosyytit koholla (jos luuydin kunnossa)

LD koholla

S-bilirubiini (konjugoimaton) koholla

S-haptoglobiini laskee (huom! akuutin faasin proteiinina saattaa olla koholla)

E-Coombs positiivinen AIHA:ssa, osoittaa punasolujen pinnalle kiinnittyneen vasta-aineen ja/tai komplementin

Veren sivelyvalmiste, B-morfo: fragmentaatiota mikroangiopaattisissa tiloissa, sferosyyttejä synnynnäisessä sferosytoosissa ja AIHA:ssa

Immunoglobuliinimääritykset (S-IgGAM): joskus AIHA ensimmäinen merkki CVID-taudista (common variable immunodeficiency)

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Hemolyyttisen kriisin akuuttihoito

Vaikean anemian hoitona on punasolujen siirto välittömästi. Nopea Hb:n lasku voi johtaa instabiiliin hemodynamiikkaan tai henkeä uhkaavaan hypoksemiaan. Punasoluja annettaessa tulee varoa verenkierron ylikuormittumista ja keuhkoödeemaa.

Annetaan parhaiten sopivia ABO- ja Rh-ryhmän mukaisia Kell-negat punasoluja postitiivisesta sopivuuskokeesta huolimatta. Immunohemolyysissa voi olla vaikeaa löytää sopivaa verta solujen pinnassa olevan vasta-aineen takia.

Kortikosteroidisuoja, esim. hydrokortisoni 100 mg iv. Punasolujen anto lopetetaan, kun kriittiset oireet helpottuvat.

Tiheä Hb:n seuranta (esim. 4-6 t välein)

Riiittävä hapetus ja nesteytys

Lämmin-AIHA

Peruslääke on kortikosteroidi: metyyyliprednisoloni (tai vastaava annos muuta) 1-2 mg/kg/vrk Vaikeassa tapuksessa aloitetaan iv, jatkossa po. Vaste pitäisi näkyä muutamassa päivässä.

Hätätilanteessa plasmanvaihto.

Huonosti reagoivat tapaukset:

Gammaglobuliini 0.4 mg/ kg iv 5 vrk

Rituksimabi 375mg/m2 iv kerran viikossa 4 viikon ajan

Jatkohoidossa: siklosporiini, atsatiopriini, syklofosfamidi, danatsoli tai pernan poisto

Kylmä-AIHA

Potilas pidettävä lämpimänä ja verituotteet ja infuusioliuokset lämmitettävä.

Kortisoni, iv-gammaglobuliini sekä pernan poisto  tehoavat huonosti. Rituksimabi 375mg/m2 kerran viikossa 4 viikon ajan tehoaa osalla.

Jos liittyy esim. mykoplasma-tai virusinfektioon, korjaantuu infektion myötä.

Jos liittyy lymfoproliferatiivisiin sairauksiin, solunsalpaaja saattaa korjata.

Vaikeassa plasmanvaihto.
 

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

Raudanpuute

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta

PRCA

Puhdas punasoluaplasia - PRCA

ITP

Immunologinen (idiopaattinen) trombosytopenia

Immunologisessa trombosytopeniassa (ITP) potilaan immuunijärjestelmä muodostaa autovasta-aineita trombosyyttien ja ilmeisesti myös luuytimen megakaryosyyttien pinta-antigeeneja kohtaan.

Vasta-aineilla päällystetyt trombosyytit fagosytoidaan lähinnä pernassa, ja perifeerisessä veressä todetaan trombosytopenia. Myös T-soluvälitteinen immuniteetti on häiriintynyt.

Trombosyyttien elinikä on lyhentynyt ja on usein alle 1 vrk. Oirekuva vaihtelee oireettomuudesta tai ainoastaan petekkia- ja mustelmataipumuksesta, joskus vakaviinkin vuotoihin. ITP-potilaat sietävät pieniäkin trombosyyttilukemia huomattavasti paremmin kuin luuydininfiltraation tai –aplasian aiheuttamaa trombosytopeniaa sairastavat. Trombosyyttitasolla ≥ 10 x 109/l esiintyy hyvin harvoin vakavia vuotoja. Jos trombosyytit ovat > 100 x 109/l, ei tutkimuksiin yleensä ole aihetta ryhtyä. Mitään spesifistä diagnostista testiä ITP:lle ei ole, vaan se on poissulkudiagnoosi.

Kirjoittajat:  Marjatta Sinisalo, Eira Poikonen, Outi Laine 
Viimeisin päivitys: 12.04.2011
© Suomen Hematologiyhdistys Suomen Leukemiaryhmä

Diagnoosi

 

Diagnoosivaiheen tutkimuksia


  • Anamneesi (vuoto-oireet, sairaudet, lääkkeet, alkoholi, infektiot, rokotukset, suku)
  • Status (petekkiat, mustelmat, ienvuodot, mustat ulosteet, maksasairauden viitteet, pernan koko)
  • Täydellinen verenkuva, retikulosyytit
  • Veren sivelyvalmiste (solumorfologia, pseudotrombopenia)
  • Ylävatsan UÄ (pernan koko, maksa, lymfadenopatia)
  • Luuydinaspiraatti (indikaatiot: Ikä > 60 v. (MDS:n poissulku), jos muita verenkuvamuutoksia, ennen splenektomiaa, luuydinbiopsia ennen TPO-reseptoriagonisteja)
  • Alat, Afos, Krea
  • Immunoglobuliinitasot, HIV- ja hepatiittiserologia, E-Coombs, helikobakteeriseulonta
  • [Joskus : Tumava:t, fosfolipidiva:t, trombosyyttiva:t (2/3:lla IgG-vasta-aineita, mutteivät spesifisiä ITP:lle), parvovirus- ja CMV va:t]

Erotusdiagnoosi


  • Sekundaariset ITP:n syyt: KLL, lymfoomat, SLE
  • Lääkkeiden aiheuttama trombopenia, ks. lääkelista
  • Suuri perna (hypersplenismi)
  • Post-transfuusio purppura (harvinainen, n. 1 vko kuluttua verensiirrosta, jos HPA-1a neg. (< 2% väestöstä) saanut HPA-1a pos verta
  • Raskauden aikana lievää (tromb > 80x 109/l) trombosytopeniaa jopa 5 %:lla (gestationaalinen trombosytopenia)
  •  

Luokitus

Lääkelista

Oheiseen taulukkoon on koottu lääkkeet, joiden osalta on vahvin näyttö lääkkeen aiheuttamasta sekundaarisesta trombopeniasta.

Geneerinen nimi

Kauppanimet

absiksimabi

ReoPro

amiodaroni

 

ampisilliini

A-Pen

eptifibatidi

 

etambutoli

 

fenytoiini

 

haloperidoli

 

hepariinit  

ibuprofeeni

 

irinotekaani

 

karpamatsepiini

 

kinidiini

 

kiniini

 

naprokseeni

 

oksaliplatiini

 

parasetamoli

 

piperasilliini

 

ranitidiini

 

rifampisiini

 

simvastatiini

 

sulfafuratsoli

 

sulfametoksatsoli-trimetopriimi

 

tirofibaani

 

valproaatti

 

vankomysiini

 

 

Viite:

Reese JA, Li X, Hauben M, Aster RH, Bougie DW, Curtis BR, George JN, Vesely SK. Identifying drugs that cause acute thrombocytopenia: an analysis using three distinct methods. Blood. 2010 Jun 8. [Epub ahead of print]

Hoito

Hoitoperiaatteet

 

Jos trombosyyttiluku on suurempi kuin 20-30 x 109/l, ei oireettoman tai lieväoireisen potilaan hoito ole tarpeen. Jos potilaalla on merkittäviä limakalvovuoto-oireita tai riskitekijöitä, on hoito aiheellista. Hoidon tavoitteena on saada trombosyyttipitoisuus nousemaan turvalliselle tasolle - ei normaaliksi. Kroonisessa ITP:ssä tavoite on ylläpitää turvallista minimitasoa hoitojen haittavaikutuksia minimoiden.

1. Jos tromb > 20 x 109/l

Ei hoitoa yleensä, jos ei vuotoja.

2. Jos tromb < 10- 20 x 109/l

Prednisoloni 1 mg/ kg/vrk po

Annosta titrataan alaspäin 1-2 viikon välein vasteen mukaan. Jos ei vastetta, syytä lopettaa 4 vkon jälkeen.

3. Jos potilas vuotaa

Gammaglobuliini iv annoksella 0.4 g/kg 3-5 vrk:n ajan (vaikutus kestää n. muutaman viikon)

Prednisoloni 1-1.5 mg/kg/vrk tai deksametasoni 40 mg po/vrk 4 vrk ajan 2-4 vkon välein x 1-4 tai metyyliprednisoloni 1 g /vrk iv 3 vrk:n ajan

Trombosyyttejä (mielellään gammaglobuliinia iv ensin)

4. Jos trombosyyttitaso säilyy < 5 x 109/l useamman vrk:n kortisonista huolimatta

Anna gammaglobuliinia iv.

5. Jos potilas tarvitsee vielä 3-6 kk:n hoidon jälkeen > 10-20 mg prednisolonia /vrk pitääkseen tromb > 30x 109/l

Harkitse splenektomiaa, jolla päästään noin 2/3:lla potilaista normaaliin trombosyyttilukuun, ja vaste ilmenee yleensä jo muutamassa päivässä. Tarvittaessa varaudutaan antamaan potilaalle trombosyyttisiirtoja leikkauksen aikana sen jälkeen, kun pernavaltimo on suljettu. Huom! Kaksi viikkoa ennen splenektomiaa on muistettava järjestää potilaalle pneumokokki-, hemofilus- ja meningokokkirokotteet!

6. Toisen linjan lääkehoitoja

Rituksimabi

Toisen linjan hoitona, 375 mg/m2 iv kerran viikossa 4 viikon ajan.

TPO-reseptoriagonistit

Trombopoietiiniagonisteilla (kerran päivässä annosteltava eltrombopagi po ja kerran viikossa annosteltava romiplostiimi sc) saadaan muutamassa viikossa trombosyyttitaso nousemaan toimenpiteitä vaativalle tasolle valtaosalla ITP-potilaita.

Sytostaatit, immunosuppressiiviset lääkkeet

atsatiopriini (1-3 mg/kg/vrk), syklofosfamidi (100-200 mg/vrk), siklosporiini, mykofenolaatti, danatsoli, dapsoni

7. Raskaana olevat

Kortikosteroidi ensilinjan hoito (varsinkin jos 1.trimesteri eikä todennäköisesti pitkää hoitoa eikä isoja annoksia)

Gammaglobuliini iv muissa tapauksissa.

Ei hoitoa ennen synnytystä, jos trombosyytit > 20 x 109/l ja potilas oireeton.

Alatiesynnytyksessä tromb > 50 riittävät.

Sektiossa > 80 x 109/l.

8. ITP ja toimenpiteet (El Outi Laine)

Kajoaviin toimenpiteisiin tarvittavat minimitrombosyyttipitoisuudet vaihtelevat tilanteesta ja toimenpiteestä riippuen. Toimenpiteen tekijän mielipide tarvittavasta trombosyyttitasosta on viime kädessä ratkaiseva. Oheisessa luettelossa on muutamia yleisten toimenpiteiden yhteydessä suositeltuja minimitrombosyyttipitoisuuksia.

≥100 x 109/l                         toimenpiteet yleensä ongelmitta

≥  80 x 109/l                         epiduraalipuudutus, sektio

≥  50 x 109/l                         kirurgiset pientoimenpiteet, lumbaalipunktio

≥  40 x 109/l                         syvän laskimokanyylin laittaminen/poisto

≥  30 x 109/l                         pienet hammastoimenpiteet

Trombosyyttitason nopea nostattaminen toimenpidettä varten toteutetaan iv gammaglobuliinin (0.4 g/kg/vrk 3-5 vrk tai 1 g/kg/vrk 1-2 vrk) tai kortisonin (prednisoloni 1 mg/kg/vrk po tai suuri annos metyyliprednisolonia 1 g/vrk iv ad 3 vrk) avulla. Mikäli kiireellisessä tilanteessa tarvitaan perioperatiivinen trombosyyttisiirto, kannattaa kortisonia ja iv gammaglobuliinia antaa edeltävästi. Limakalvovuodoissa, esimerkiksi hammastoimenpiteiden yhteydessä, voi käyttää lyhyen aikaa traneksaamihappoa 1 g x 3 iv/po. Tuolloin traneksaamihappo kannattaa aloittaa jo toimenpidettä edeltävänä päivänä. Verivirtsaisuus on traneksaamihapon vasta-aihe.

 

ITP-potilaan vaikean vuodon hoito

  1. Trombosyyttisiirrot: Lyhentyneestä siirtovasteesta huolimatta hemostaasi usein saavutetaan, tavanomaista suurempia annoksia suositellaan. ITP-potilailla ei ole erityistä riskiä trombosyyttisiirroissa.
  2. Suuret iv-steroidiannokset: 1 g metyyliprednisolonia/vrk x1 iv 3 päivän ajan
  3. Iv-gammaglobuliini kuten yllä
  4. Fibrinolyysi-inhibiittorit (esim. traneksaamihappo) po tai iv

Vaste ja seuranta

Vaste

Tarkoitus ei ole pyrkiä normaaliin trombosyyttilukuun, vaan saada trombosyytit turvalliselle tasolle. Ylihoito tavallinen virhe. Kortisonihoidosta pyritään eroon. Pitkäaikaisen kortisonihoidon riski on suurempi kuin vuotoriski.

ITP:n hoidon indikaatioiden arvioimisessa ja trombosyyttiluvun tavoitetason ratkaisemisessa kunkin potilaan kohdalla on myös otettava huomioon potilaan yksilölliset, esimerkiksi ammattiin tai terveydentilaan liittyvät vuotoriskit ja toisaalta kunkin hoidon haittavaikutusriskien merkitys.

Seuranta

Kun trombosyyttitaso on korjaantunut, ei rutiiniomaiseen veriarvojen seurantaan ole tarvetta. Potilasta neuvotaan hakeutumaan vuoto-oireiden sattuessa hoitoon. Erityisesti virusinfektiot saattavat aiheuttaa ITP:n relapsin. 

Kirjallisuutta

  • Provan D, Stasi R, Newland A et al: International concensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168- 186.
  • Reese JA, Li X, Hauben M, Aster RH, Bougie DW, Curtis BR, George JN, Vesely SK. Identifying drugs that cause acute thrombocytopenia: an analysis using three distinct methods. Blood. 2010 Jun 8. [Epub ahead of print]
  • Provan D, Newland A: Fifty years of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): Management of refractory ITP in adults. Br J Haematol 2002;118:933-944.
  • Vesely SK et al: Management of adult patients with persistent idiopathic thrombocytopenic purpura following splenectomy. A systematic review. Ann Intern Med 2004;140:112-120.
  • George JN et al: Idiopathic thrombocytopenic purpura: A Practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Review article.

PNH

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Waldenströmin makroglobulinemia

Yhteenveto

Diagnoosi

Luokitus

Seuranta ja vastearvio

Hoito

Kantasolujensiirto

Kirjallisuutta